Étude de l'association panobinostat et carfilzomib chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Diagnostic de myélome multiple (MM) après au moins un traitement antérieur ; il n'y a pas de nombre maximum ou de traitements antérieurs

3. Les patients doivent avoir une maladie récidivante/réfractaire et avoir besoin d'un traitement avec des signes de maladie mesurable définis comme au moins l'un des éléments suivants :

   • Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
   • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures
   • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : test FLC impliqué ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) et rapport de chaînes légères libres sériques anormal (< 0,26 ou > 1,65)
   • Plasmocytome mesurable (une biopsie préalable est acceptable)
4. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution

5. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (les facteurs de croissance ne peuvent pas être utilisés dans les 3 jours suivant le dépistage)
   • Hémoglobine ≥ 8 g/dl (les transfusions PRBC ne peuvent pas être utilisées dans les 3 jours suivant le dépistage)
   • Plaquettes ≥ 75 x 10⁹/L (les transfusions de plaquettes ne peuvent pas être utilisées dans les 3 jours suivant le dépistage)
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • Potassium sérique ≥ limite inférieure de la normale (LLN)
   • Calcium sérique total [corrigé pour l'albumine sérique] ou calcium ionisé ≥ LIN. (le traitement de l'hypercalcémie est autorisé et les sujets peuvent s'inscrire si l'hypercalcémie revient à la normale avec un traitement standard)
   • Magnésium sérique ≥ LIN
   • Phosphore sérique ≥ LIN
   • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (calcul de Cockcroft-Gault)
   • Cliniquement euthyroïdien. Remarque : les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente.
6. L'acquisition multigated scan (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) de base doit démontrer une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle
7. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Doit être disposé et capable de subir des aspirations de moelle osseuse selon le protocole (avec ou sans biopsie de moelle osseuse selon les directives institutionnelles). L'aspiration/biopsie de la moelle osseuse doit être adéquate pour permettre la comparaison pour les évaluations d'efficacité pendant l'étude.
9. Femmes en âge de procréer (FCBP) - Une FCBP est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique de β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement. Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie réussie.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'histone désacétylase (HDAC), de dichloroacétate (DAC) ou d'acide valproïque pour le traitement du cancer
2. Traitement antérieur par carfilzomib
3. Besoin quotidien en corticostéroïdes > prednisone 10 mg/jour ou équivalent
4. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement par panobinostat

5. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire soutenue. (Les patients ayant des antécédents d'arythmie auriculaire sont éligibles mais doivent être discutés avec l'investigateur principal avant l'inscription)
   • Antécédents de syndrome du QT long congénital
   • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsade de pointes
   • Bradycardie définie par une fréquence cardiaque (FC) < 50 bpm. Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques sont éligibles si FC ≥ 50 bpm.
   • Preuve ECG d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction de grade 3 (sauf si le sujet a un stimulateur cardiaque)
   • ECG de dépistage avec un intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec
   • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
   • Patients avec infarctus du myocarde ou angor instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
   • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive [CHF] Classe III ou IV de la New York Heart Association, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur) (Les patients ayant des antécédents d'arythmies auriculaires peuvent être éligibles s'ils sont contrôlés et approuvés par le chercheur principal principal)
6. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat. Incapacité à prendre des médicaments oraux, nécessité d'une alimentation par voie intraveineuse, ulcère peptique actif ou procédures chirurgicales antérieures ou résection intestinale affectant l'absorption des médicaments oraux.
7. Patients souffrant de diarrhée > Critères communs de toxicité pour les effets indésirables (CTCAE) de grade 1 (augmentation de 4 selles par jour par rapport à l'inclusion, légère augmentation du débit de stomie par rapport à l'inclusion)
8. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, diabète non contrôlé ou infection active ou non contrôlée), y compris des valeurs de laboratoire anormales, qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
9. Patients utilisant des médicaments qui présentent un risque relatif d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude [permettre une période de sevrage de 72 heures]
10. Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
11. Patients ayant reçu soit un vaccin soit un traitement à base d'anticorps dans un délai ≤ 8 semaines ; chimiothérapie dans les ≤ 4 semaines, médicaments immunomodulateurs (IMiD) dans les 2 semaines ; ou radiothérapie sur > 30 % de l'os porteur de moelle dans les ≤ 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; ou qui n'ont pas encore récupéré des effets secondaires de ces thérapies
12. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
13. Greffe de cellules souches du sang périphérique dans les 12 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
14. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer (WOCBP) n'utilisant pas de méthode efficace de contraception
15. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont FCBP n'utilisant pas de contraception efficace
16. Patients ayant un antécédent de malignité au cours des 3 dernières années (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde, ou cancer in situ ou cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif ou avec > 90 % de rémission à 5 ans)
17. Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou ne voulant pas ou ne pouvant pas se conformer aux instructions qui lui ont été données par le personnel de l'étude
18. Neuropathie significative (≥ grade 3 ou grade 2 avec douleur) dans les 14 jours suivant le début du traitement
19. Sujets présentant des signes d'hémorragie muqueuse ou interne, une diathèse hémorragique active et/ou une réfractaire connue à la transfusion plaquettaire
20. Patients présentant des contre-indications à l'un des médicaments concomitants ou traitements de soutien requis, y compris une hypersensibilité aux options anticoagulantes et antiplaquettaires, aux médicaments antiviraux ou à une tolérance à l'hydratation en raison d'une insuffisance pulmonaire ou cardiaque préexistante
21. Patients présentant une hypersensibilité à l'un des composants du médicament, y compris une allergie au Captisol (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib), y compris le voriconazole, la ziprasidone, l'aripiprazole et l'amiodarone
22. Maladie du greffon contre l'hôte en cours