Studio della combinazione di Panobinostat e Carfilzomib in pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
2. Diagnosi di mieloma multiplo (MM) dopo almeno una precedente terapia; non esiste un numero massimo o terapie precedenti

3. I pazienti devono avere una malattia recidivante/refrattaria e necessitare di terapia con evidenza di malattia misurabile definita come almeno uno dei seguenti:

   • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
   • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore
   • Dosaggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: dosaggio FLC coinvolto ≥ 10 mg/dl (≥100 mg/l) e rapporto anomalo delle catene leggere libere sieriche (< 0,26 o > 1,65)
   • Plasmocitoma misurabile (la biopsia precedente è accettabile)
4. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita

5. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (i fattori di crescita non possono essere utilizzati entro 3 giorni dallo screening)
   • Emoglobina ≥ 8 g/dl (le trasfusioni di PRBC non possono essere utilizzate entro 3 giorni dallo screening)
   • Piastrine ≥ 75 x 10⁹/L (le trasfusioni di piastrine non possono essere utilizzate entro 3 giorni dallo screening)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Potassio sierico ≥ limite inferiore della norma (LLN)
   • Calcio sierico totale [corretto per l'albumina sierica] o calcio ionizzato ≥ LLN. (il trattamento dell'ipercalcemia è consentito e i soggetti possono iscriversi se l'ipercalcemia ritorna alla normalità con il trattamento standard)
   • Magnesio sierico ≥ LLN
   • Fosforo sierico ≥ LLN
   • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (calcolo di Cockcroft-Gault)
   • Clinicamente eutiroideo. Nota: i pazienti possono ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante
6. La scansione di acquisizione multigated al basale (MUGA) o l'ecocardiogramma (ECHO) devono dimostrare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ il limite inferiore del normale istituzionale
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Deve essere disposto e in grado di sottoporsi ad aspirati del midollo osseo per protocollo (con o senza biopsia del midollo osseo secondo le linee guida istituzionali). L'aspirato/biopsia del midollo osseo deve essere adeguato per consentire il confronto per le valutazioni di efficacia durante lo studio.
9. Donne in età fertile (FCBP) - Una FCBP è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno avuto una vasectomia di successo.

Criteri di esclusione:

1. Precedente istone deacetilasi (HDAC), dicloroacetato (DAC) o acido valproico per il trattamento del cancro
2. Precedente trattamento con carfilzomib
3. Fabbisogno giornaliero di corticosteroidi > prednisone 10 mg/die o equivalente
4. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat

5. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

   • Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare sostenuta. (I pazienti con una storia di aritmia atriale sono idonei ma devono essere discussi con il ricercatore principale prima dell'arruolamento)
   • Storia di sindrome congenita del QT lungo
   • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
   • Bradicardia definita come frequenza cardiaca (HR) < 50 bpm. I pazienti portatori di pacemaker sono idonei se FC ≥ 50 bpm.
   • Evidenza ECG di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione di grado 3 (a meno che il soggetto non abbia un pacemaker)
   • Screening ECG con un intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec
   • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
   • Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
   • Altre malattie cardiache clinicamente significative (per es., insufficienza cardiaca congestizia [CHF] classe III o IV secondo la New York Heart Association, ipertensione non controllata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo) (i pazienti con anamnesi di aritmie atriali possono essere ammissibili se controllati e approvati dal Lead Principal Investigator)
6. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat. Incapacità di assumere farmaci per via orale, necessità di alimentazione EV, ulcera peptica attiva o procedure chirurgiche precedenti o resezione intestinale che compromettono l'assorbimento di farmaci per via orale.
7. Pazienti con diarrea > Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) grado 1 (aumento di 4 evacuazioni al giorno rispetto al basale lieve aumento della produzione di stomia rispetto al basale)
8. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete non controllato o infezione attiva o non controllata) inclusi valori di laboratorio anormali, che potrebbero causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo
9. Pazienti che utilizzano farmaci che hanno un rischio relativo di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta se il trattamento non può essere interrotto o passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio [consentire un periodo di sospensione di 72 ore]
10. Uso concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
11. Pazienti che hanno ricevuto una terapia a base di vaccino o anticorpi entro ≤ 8 settimane; chemioterapia entro ≤ 4 settimane, farmaci immunomodulatori (IMiD) entro 2 settimane; o radioterapia a > 30% dell'osso midollare entro ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; o che non si sono ancora ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie
12. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
13. Trapianto di cellule staminali del sangue periferico entro 12 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
14. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile (WOCBP) che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
15. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono FCBP che non utilizzano un controllo delle nascite efficace
16. Pazienti con un precedente tumore maligno negli ultimi 3 anni (ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose, o carcinoma in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa o con > 90% di remissione a 5 anni)
17. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o che non vogliono o non sono in grado di rispettare le istruzioni fornite dal personale dello studio
18. Neuropatia significativa (≥ grado 3 o grado 2 con dolore) entro 14 giorni dall'inizio della terapia
19. Soggetti con evidenza di emorragia della mucosa o interna, diatesi emorragica attiva e/o nota refrattarietà alla trasfusione piastrinica
20. Pazienti con controindicazioni a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità alle opzioni anticoagulanti e antipiastriniche, farmaci antivirali o tolleranza all'idratazione dovuta a compromissione polmonare o cardiaca preesistente
21. Pazienti con ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del farmaco inclusa allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare carfilzomib), inclusi voriconazolo, ziprasidone, aripiprazolo e amiodarone
22. Malattia del trapianto contro l'ospite in corso