Studie zur Kombination von Panobinostat und Carfilzomib bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
2. Diagnose eines multiplen Myeloms (MM) nach mindestens einer vorangegangenen Therapie; es gibt keine Höchstzahl oder vorherige Therapien

3. Die Patienten müssen eine rezidivierte/refraktäre Erkrankung haben und therapiebedürftig sein, mit Hinweisen auf eine messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine der folgenden:

   • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
   • M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden
   • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Assay ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) und anormales Verhältnis freier Leichtketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65)
   • Messbares Plasmozytom (vorherige Biopsie ist akzeptabel)
4. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde

5. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (Wachstumsfaktoren können nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem Screening verwendet werden)
   • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (PRBC-Transfusionen können nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem Screening verwendet werden)
   • Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l (Thrombozytentransfusionen können nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem Screening verwendet werden)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkalium ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN)
   • Gesamtkalzium im Serum [korrigiert für Serumalbumin] oder ionisiertes Kalzium ≥ LLN. (Die Behandlung von Hyperkalzämie ist erlaubt und die Probanden können sich anmelden, wenn sich die Hyperkalzämie mit der Standardbehandlung normalisiert)
   • Serummagnesium ≥ LLN
   • Serumphosphat ≥ LLN
   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Berechnung)
   • Klinisch euthyreot. Hinweis: Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten
6. Baseline Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) muss die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwertes zeigen
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2
8. Muss bereit und in der Lage sein, sich Knochenmarksaspiraten gemäß Protokoll (mit oder ohne Knochenmarkbiopsie gemäß institutionellen Richtlinien) zu unterziehen. Das Knochenmarkaspirat/die Biopsie muss ausreichend sein, um einen Vergleich für die Wirksamkeitsbewertungen während der Studie zu ermöglichen.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) – Eine FCBP ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests für β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum bestätigt werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, auch wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Histon-Deacetylase (HDAC), Dichloracetat (DAC) oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
2. Vorbehandlung mit Carfilzomib
3. Tagesbedarf an Kortikosteroiden > Prednison 10 mg/Tag oder Äquivalent
4. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Behandlung mit Panobinostat Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen

5. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie. (Patienten mit atrialer Arrhythmie in der Vorgeschichte sind förderfähig, sollten jedoch vor der Aufnahme mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden.)
   • Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms
   • Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
   • Bradykardie, definiert als Herzfrequenz (HR) < 50 bpm. Patienten mit Herzschrittmachern sind geeignet, wenn HR ≥ 50 bpm.
   • EKG-Beweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des Erregungsleitungssystems 3. Grades (es sei denn, der Proband hat einen Herzschrittmacher)
   • Screening-EKG mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc) > 450 ms
   • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
   • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz [CHF] New York Heart Association Klasse III oder IV, unkontrollierte Hypertonie, Vorgeschichte von labiler Hypertonie oder Vorgeschichte von schlechter Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime) (Patienten mit einer Vorgeschichte von atrialen Arrhythmien können förderfähig sein, wenn sie vom Lead Principal Investigator kontrolliert und genehmigt werden)
6. Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat erheblich verändern kann. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, aktive Magengeschwüre oder frühere chirurgische Eingriffe oder Darmresektion, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen.
7. Patienten mit Durchfall > Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Grad 1 (Erhöhung von 4 Stuhlgängen pro Tag gegenüber dem Ausgangswert, leichter Anstieg des Stomaausstoßes im Vergleich zum Ausgangswert)
8. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes oder aktive oder unkontrollierte Infektion), einschließlich abnormaler Laborwerte, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
9. Patienten, die Medikamente einnehmen, die ein relatives Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann [72 Stunden Auswaschzeit einplanen]
10. Gleichzeitige Anwendung von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren
11. Patienten, die innerhalb von ≤ 8 Wochen entweder einen Impfstoff oder eine antikörperbasierte Therapie erhalten haben; Chemotherapie innerhalb von ≤ 4 Wochen, Immunmodulatoren (IMiDs) innerhalb von 2 Wochen; oder Strahlentherapie auf > 30 % des marktragenden Knochens innerhalb von ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; oder die sich noch nicht von den Nebenwirkungen solcher Therapien erholt haben
12. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
13. Transplantation peripherer Blutstammzellen innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
14. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
15. Männliche Patienten, deren Sexualpartner FCBP sind, verwenden keine wirksame Empfängnisverhütung
16. Patienten mit einer früheren Malignität in den letzten 3 Jahren (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Krebs oder Prostatakrebs mit niedrigem Risiko nach kurativer Therapie oder mit > 90 % Remission nach 5 Jahren)
17. Patienten mit signifikanter Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die Anweisungen des Studienpersonals zu befolgen
18. Signifikante Neuropathie (≥ Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen nach Therapiebeginn
19. Probanden mit Anzeichen von Schleimhaut- oder inneren Blutungen, einer aktiven Blutungsdiathese und / oder bekannter Refraktärität bei Blutplättchentransfusionen
20. Patienten mit Kontraindikationen für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützenden Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmer, antivirale Medikamente oder Toleranz gegenüber Flüssigkeitszufuhr aufgrund einer vorbestehenden pulmonalen oder kardialen Beeinträchtigung
21. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels, einschließlich Allergie gegen Captisol (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird), einschließlich Voriconazol, Ziprasidon, Aripiprazol und Amiodaron
22. Anhaltende Graft-versus-Host-Krankheit