Estudo da Combinação de Panobinostat e Carfilzomibe em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante e/ou Refratário

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
2. Diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) após pelo menos uma terapia anterior; não há número máximo ou terapias anteriores

3. Os pacientes devem ter doença recidivante/refratária e necessitar de terapia com evidência de doença mensurável definida como pelo menos um dos seguintes:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
   • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas
   • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) sérica: Ensaio de FLC envolvido ≥ 10 mg/dl (≥100 mg/l) e uma relação de cadeia leve livre sérica anormal (< 0,26 ou > 1,65)
   • Plasmocitoma mensurável (biópsia prévia é aceitável)
4. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados

5. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (fatores de crescimento não podem ser usados ​​dentro de 3 dias após a triagem)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (transfusões de PRBC não podem ser usadas dentro de 3 dias após a triagem)
   • Plaquetas ≥ 75 x 10⁹/L (transfusões de plaquetas não podem ser usadas dentro de 3 dias após a triagem)
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Potássio sérico ≥ limite inferior do normal (LLN)
   • Cálcio sérico total [corrigido para albumina sérica] ou cálcio ionizado ≥ LIN. (o tratamento da hipercalcemia é permitido e os indivíduos podem se inscrever se a hipercalcemia retornar ao normal com o tratamento padrão)
   • Magnésio sérico ≥ LIN
   • Fósforo sérico ≥ LIN
   • Depuração de creatinina ≥ 30 ml/min (cálculo de Cockcroft-Gault)
   • Clinicamente eutireóideo. Nota: Os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente
6. Varredura de aquisição multigatada basal (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) deve demonstrar fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ o limite inferior do normal institucional
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Deve estar disposto e apto a se submeter a aspirados de medula óssea de acordo com o protocolo (com ou sem biópsia de medula óssea de acordo com as diretrizes institucionais). O aspirado/biópsia da medula óssea deve ser adequado para permitir a comparação para as avaliações de eficácia do estudo.
9. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) - Uma FCBP é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica por pelo menos 24 meses consecutivos. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida.

Critério de exclusão:

1. Histona desacetilase prévia (HDAC), dicloroacetato (DAC) ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
2. Tratamento prévio com carfilzomib
3. Necessidade diária de corticosteroides > prednisona 10 mg/dia ou equivalente
4. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com panobinostat

5. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História ou presença de taquiarritmia ventricular sustentada. (Pacientes com histórico de arritmia atrial são elegíveis, mas devem ser discutidos com o investigador principal antes da inscrição)
   • História de síndrome do QT longo congênito
   • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsade de pointes
   • Bradicardia definida como frequência cardíaca (FC) < 50 bpm. Pacientes com marca-passo são elegíveis se FC ≥ 50 bpm.
   • Evidência de ECG de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução de grau 3 (a menos que o indivíduo tenha marca-passo)
   • ECG de triagem com intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms
   • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
   • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
   • Outras doenças cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva [ICC] classe III ou IV da New York Heart Association, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo) (pacientes com história de arritmias atriais podem ser elegíveis se forem controlados e aprovados pelo Investigador Principal Principal)
6. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat. Incapacidade de tomar medicamentos orais, necessidade de alimentação IV, úlcera péptica ativa ou procedimentos cirúrgicos anteriores ou ressecção intestinal afetando a absorção de medicamentos orais.
7. Pacientes com diarreia > Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) grau 1 (aumento de 4 evacuações por dia em relação à linha de base aumento leve na produção de ostomia em comparação com a linha de base)
8. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo, diabetes não controlada ou infecção ativa ou não controlada), incluindo valores laboratoriais anormais, que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
9. Pacientes em uso de medicamentos que apresentam um risco relativo de prolongar o intervalo QT ou induzir torsade de pointes se o tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo [permitir um período de washout de 72 horas]
10. Uso concomitante de inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
11. Pacientes que receberam vacina ou terapia baseada em anticorpos em ≤ 8 semanas; quimioterapia em ≤ 4 semanas, drogas imunomoduladoras (IMiDs) em 2 semanas; ou radioterapia em > 30% da medula óssea dentro de ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; ou que ainda não se recuperaram dos efeitos colaterais dessas terapias
12. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
13. Transplante de células-tronco do sangue periférico dentro de 12 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
14. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não usam um método eficaz de controle de natalidade
15. Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são FCBP e não usam controle de natalidade eficaz
16. Pacientes com neoplasia prévia nos últimos 3 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular, ou câncer in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa ou com > 90% de remissão em 5 anos)
17. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão aos regimes médicos ou que não desejam ou não conseguem cumprir as instruções dadas a ele/ela pela equipe do estudo
18. Neuropatia significativa (≥ grau 3 ou grau 2 com dor) dentro de 14 dias após o início da terapia
19. Indivíduos com evidência de sangramento interno ou mucoso, diátese hemorrágica ativa e/ou refratariedade à transfusão de plaquetas conhecida
20. Pacientes com contraindicações a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade à anticoagulação e opções antiplaquetárias, medicamentos antivirais ou tolerância à hidratação devido a insuficiência pulmonar ou cardíaca pré-existente
21. Pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento, incluindo alergia ao Captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe), incluindo voriconazol, ziprasidona, aripiprazol e amiodarona
22. Doença do enxerto contra o hospedeiro em curso