Alkoholiriippuvuuden pelon sukupuuttoon johtavat epi-geneettiset modulaattorit
(Epi) Geneettiset modulaattorit pelon sukupuuttoon alkoholiriippuvuudesta
Tausta:
- Tutkijat haluavat tietää, onko alkoholiriippuvaisilla ihmisillä vaikeuksia oppia tuntemaan olonsa rauhalliseksi vai oppivatko he pelkäämään asioita helpommin. He haluavat myös tutkia, kuinka varhaiselämän stressi (ELS) vaikuttaa kykyyn oppia tuntemaan olonsa rauhalliseksi.
Tavoite:
- Selvittää, onko alkoholiriippuvaisten ja/tai ELS-potilaiden vaikeampi oppia tuntemaan olonsa rauhalliseksi kuin ihmisten, joilla ei ole näitä. Lisäksi nähdään, onko ELS muuttanut DNA:ta ja vaikuttaako tämä muutos pelon ehdotteluun ja sukupuuttoon.
Kelpoisuus:
- 21–65-vuotiaat aikuiset, joilla on alkoholinkäyttöhäiriö (AUD) ja ilman sitä, sekä ELS:n kanssa ja ilman.
- Terveet vapaaehtoiset.
Design:
Osallistujat seulotaan:
- Lääketieteellinen historia
- Fyysinen koe
- Veri- ja virtsakokeet
- Psykologiset testit
- Tarvittaessa hoito alkoholin vieroitusoireisiin
- Terveet vapaaehtoiset saavat yhden yön vierailun (2 päivää, 1 yö). AUD-osallistujat viipyvät klinikalla noin 4 viikkoa.
Osallistujat:
- Arvioi alkoholin käyttö/himo, masennus, ahdistus ja lapsuuden traumat.
- Käytä psykofysiologisia toimenpiteitä: elektrodit ja lievä sähköisku.
Tee toiminnallinen magneettikuvaus (MRI). Osallistujat makaavat pöydällä metallisylinterissä kela päänsä päällä. Ensimmäisessä skannausistunnossa he näkevät kuvia, tekevät yksinkertaisen tehtävän ja voivat saada iskuja. Osallistujat tekevät myös toisen skannausistunnon, jossa he suorittavat edellä mainitun pelon ehdollistamis- ja sammutustehtävän, sekä ilmeiden täsmäytystehtävän, affektiivisen tekstinkäsittelytehtävän ja rahallisten palkkioiden arvostusta mittaavan tehtävän.
- Vastaa kysymyksiin heidän tunteistaan (jotkut osallistujat).
- Ota verta käsivarren laskimosta tai suonensisäisestä (IV) letkusta.
- AUD-osallistujat saavat deksametasoni-pillerin. Seuraavana päivänä heille ruiskutetaan hormonia ja heille otetaan veri IV-linjasta.
- AUD-osallistujat saavat 3 seurantakäyntiä, joissa on kysymyksiä sekä veri- ja laboratoriotestejä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tavoite:
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida (epi)geneettisten tekijöiden, varhaisen elämän stressille (ELS) altistumisen ja alkoholinkäyttöhäiriön (AUD) roolia ja vuorovaikutusta pelon ehtymisen ja sukupuuttoon vaikuttavissa hermosoluissa.
Keskeinen hypoteesi on, että osallistujat, joilla on AUD ja ELS, ovat häirinneet pelon sammumista, ja lisäksi ELS:ää sairastavat ovat myös häirinneet pelon sammumista. AUD:lla ja ELS:llä on vakavin pelon sukupuuttoon liittyvä häiriö, kuten kliinisesti havaitaan vakavan trauman saaneilla alkoholisteilla – usein vakavimmilla fenotyypeillä ja hoidon kestävin. Häiriö pelon häviämisessä tai jatkuvassa pelossa eläminen stressin/trauman jälkeen voi siten asettaa henkilön AUD-riskiin.
Tämän mekanismin taustalla olevien neurobiologisten korrelaattien tunnistaminen ja karakterisointi on siten olennaista ja voisi tarjota uusia keinoja AUD:n hoitoon; nimittäin sellaisten interventioiden kehittäminen, jotka normalisoivat epänormaaleja pelon sukupuuttoja. Nämä interventiot voivat olla esimerkiksi kognitiiviseen käyttäytymiseen perustuvia tai molekulaarisia kohdistettaessa mahdollisesti tunnistettuja geneettisiä/epigeneettisiä reittejä.
Jos ehdotuksemme onnistuu, se määrittää ensin luotettavan mitattavan endofenotyypin pelon sukupuuttoon AUD/ELS:ssä, sekä käyttäytymisen (ihon johtavuusvaste) että hermosolujen (käyttämällä fMRI-paradigmaa). Lisäksi teemme selvittäviä geneettisiä ja epigeneettisiä tutkimuksia, jotka saattavat vaikuttaa näihin toimenpiteisiin. Tätä mallia voidaan sitten käyttää uusien terapeuttisten interventioiden seurantatutkimuksissa, jotka voivat kohdistaa näiden mekanismien hoitoon AUD:ssa.
Tutkimusväestö:
Tutkimusotokseen kuuluu kaksi potilasryhmää ja kaksi kontrolliryhmää:
- hoitoa hakevat tai ei-hoitoa hakevat henkilöt, joilla on AUD- ja ELS-altistus;
- hoitoa hakevat tai ei-hoitoa hakevat henkilöt, joilla on AUD ilman ELS-altistumista;
- terveet vapaaehtoiset, jotka ovat altistuneet ELS:lle;
- terveillä vapaaehtoisilla, jotka eivät ole altistuneet ELS:lle.
Tavoitekertymä jokaiselle näistä ryhmistä on 25.
Design:
Koehenkilöt arvioidaan pelon eheyttämisen ja ekstinctionin suhteen shokkiehdontauksen avulla (ekstinktiomenetelmä yhdistettynä galvaanista ihovastetta hyödyntävään fMRI-kuvaukseen). Kaikille osallistujille tehdään koko genomin metylomianalyysit genomin laajuisten metylaatiomallien arvioimiseksi. Varianttien genotyypitys ehdokasgeeneissä, jotka liittyvät pelon ehdollistamisen/sukupuuttumisen biologiaan, suoritetaan.
Tulosparametrit:
Ensisijainen kiinnostava tulos on pelon sukupuuttoon fMRI-paradigmoilla mitattuna. Toissijaisia tavoitteita ovat: (1) tutkia geneettisten varianttien ja epigeneettisten tekijöiden roolia ja niiden vaikutusta pelon sukupuuttoon AUD:ssa ja terveissä kontrolleissa ELS:n kanssa tai ilman; (2) tutkia eroja palkkioiden käsittelyssä ja tunteiden käsittelyssä fMRI:llä mitattuna AUD:n, ELS:n ja (epi)geneettisten modulaattoreiden funktiona; ja (3) tutkia pelon sammumisen ja kliinisten tulosten välistä suhdetta sekä AUD- että ELS-osallistujissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMIS- JA POISKIELTÄMISKRITEERIT:
Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit arvioidaan NIAAA-seulontaprotokollien (98-AA-009 ja/tai 14-AA-0181) mukaisesti suoritetun seulonnan jälkeen.
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
AUD-RYHMÄN SISÄLTÖPERUSTEET:
- 21-65 vuoden iässä
- Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka määräytyy suostumuskyselyn onnistuneen suorittamisen perusteella ennen suostumuksen allekirjoittamista
- Naiset: Negatiivinen virtsan raskaustesti, jotka eivät tällä hetkellä imetä, suostuvat pidättäytymään tai käyttämään hyväksyttyä ehkäisyä
- Diagnosoitu nykyinen alkoholiriippuvuus mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan 4. painoksen (DSM IV) mukaan
- Alkoholin kulutus viimeisen kuukauden aikana omaraportin mukaan
- Määritä alkoholi ensisijaiseksi lääkkeekseen kliinisessä haastattelussa
- 98-AA-0009 ja/tai 14-AA-0181 seulontalupa allekirjoitettu
- Selvitetty laskimopääsyn arviointi
- Lisäkriteerit ei-hoitoon hakeville AUD:lle: Pystyy ja haluaa pidättäytyä alkoholin käytöstä 1 päivä ennen jokaista opintokäyntiä
SISÄLTÖPERUSTEET MUUN AUDITTAJAN (TERVEN VAPAAEHTOISEN) RYHMÄLLE:
- 21-65 vuoden iässä
- Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka määräytyy suostumuskyselyn onnistuneen suorittamisen perusteella ennen suostumuksen allekirjoittamista
- Naiset: Negatiivinen virtsan raskaustesti, jotka eivät tällä hetkellä imetä, suostuvat pidättäytymään tai käyttämään hyväksyttyä ehkäisyä
- 98-AA-0009 ja/tai 14-AA-0181 seulontalupa allekirjoitettu
- Selvitetty laskimopääsyn arviointi
POISTAMISKRITEERIT:
AUD-RYHMÄN POISSULKEMIETOJA:
- Ranteen tai käsivarren neurologiset oireet, esim. rannekanavaoireyhtymä historian ja fyysisen kokeen perusteella
- Psykotrooppisten lääkkeiden krooninen käyttö neljän viikon sisällä tutkimuksesta, lukuun ottamatta fluoksetiinia, jonka poissulkemisaika on kuusi viikkoa. Psykotrooppisten lääkkeiden satunnainen käyttö on sallittua, mutta kaikki käyttö on lopetettava ennen tutkimusta ajanjaksoksi, joka ylittää 5 kyseisen lääkkeen puoliintumisaikaa.
- Mikä tahansa nykyinen tai aikaisempi DSM IV -diagnoosi kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä tai psykoottisesta häiriöstä (esim. skitsofrenia, skitsoaffektiivinen häiriö) tai nykyinen riippuvuus muusta aineesta kuin alkoholista, nikotiinista tai kofeiinista.
- Tärkeimmät lääketieteelliset ongelmat (esim. keskushermosto (CNS), sydän- ja verisuonijärjestelmät, hengityselimet, maha-suolikanava (GI), maksa, munuaiset, endokriiniset, HIV, lisääntymishäiriöt), joita PI:n arvion mukaan asianomaisten Clinical Centerin konsulttipalveluiden kanssa ei voida hoidetaan asianmukaisesti kliinisessä keskuksessa.
- Ferromagneettisten esineiden esiintyminen kehossa, suljettujen tilojen pelko tai muu tavallinen vasta-aihe magneettikuvaukseen, kuten itseraportissa on määritetty
- Vasenkätisyys
- Kohdunsisäisen laitteen (IUD) käyttö
Poistetaan valinnaisesta DEX-CRH-testistä, jos:
- Allergia deksametasonille tai CRH:lle
- Lääkkeiden käyttö, jotka voivat vaikuttaa testin tuloksiin, mukaan lukien tietyt antibiootit, kouristuslääkkeet, kortikosteroidit ja hormonaalinen ehkäisy
Muita poissulkevia kriteerejä, jos AUD-hakua ei ole hoidettu:
- Merkittävät alkoholin vieroitusoireet, määritelty CIWA-Ar:ksi > 8.
- Aiempi epilepsia tai alkoholiin liittyviä kohtauksia.
- Hakevat parhaillaan hoitoa alkoholiongelmien vuoksi
EI-AUDITTAJAN (TERVEN VAPAAEHTOISEN) RYHMÄN POISKYTKEMINEN:
- Ranteen tai käsivarren neurologiset oireet, esim. rannekanavaoireyhtymä, jotka on määritetty historian ja fyysisen tutkimuksen perusteella.
- Psykotrooppisten lääkkeiden krooninen käyttö neljän viikon sisällä tutkimuksesta, lukuun ottamatta fluoksetiinia, jonka poissulkemisaika on kuusi viikkoa. Psykotrooppisten lääkkeiden satunnainen käyttö on sallittua, mutta kaikki käyttö on lopetettava ennen tutkimusta ajanjaksoksi, joka ylittää 5 kyseisen lääkkeen puoliintumisaikaa.
- Mikä tahansa nykyinen tai aikaisempi DSM IV -diagnoosi kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä tai psykoottisesta häiriöstä (esim. skitsofrenia, skitsoaffektiivinen häiriö) tai jokin muu aineriippuvuus kuin nikotiinista tai kofeiinista.
- Merkittäviä lääketieteellisiä ongelmia (esim. keskushermosto-, sydän- ja verisuoni-, hengitys-, GI-, maksa-, munuais-, endokriin-, HIV-, lisääntymishäiriöt), joita PI:n arvion mukaan asianomaisten Clinical Centerin konsulttipalveluiden kanssa ei voida hallita riittävästi kliinisessä keskuksessa
- Ferromagneettisten esineiden esiintyminen kehossa, suljettujen tilojen pelko tai muu tavallinen vasta-aihe magneettikuvaukseen, kuten itseraportissa on määritetty
- Nykyinen tai mennyt DSM IV -diagnoosi alkoholiriippuvuudesta tai väärinkäytöstä
- Hakee parhaillaan hoitoa alkoholiongelmiin omaraportin mukaan
- Positiivinen virtsan huumetesti seulonnassa (opiaatit, kannabinoidit, amfetamiinit, kokaiini, bentsodiatsepiinit)
- Positiivinen alkometri testi seulonnassa
- Alkoholista pidättäytyvä (en ole koskaan käyttänyt alkoholia koko elämän aikana)
- Vasenkätisyys
- Kohdunsisäisen laitteen (IUD) käyttö
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
AUD/ELS-
Hoitoa hakevat tai ei-hoitoa hakevat henkilöt, joilla on AUD ilman ELS-altistusta
|
|
AUD/ELS+
Hoitoa hakevat tai ei-hoitoa hakevat henkilöt, joilla on AUD-altistus ja varhaisen elämän stressin (ELS) altistuminen
|
|
ei-AUD/ELS-
ei-AUD-kontrollit ilman ELS-altistusta
|
|
ei AUD/ELS+
Ei-AUD-kontrollit ELS-altistuksella
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida epigeneettisten/geneettisten tekijöiden, ELS-altistuksen ja AUD:n roolia ja vuorovaikutusta pelon ehtymisen ja sukupuuttoon vaikuttavissa hermosoluissa.
Aikaikkuna: jatkuva
|
1) Pelon sukupuuttoon liittyvä oppiminen on häiriintynyt AUD:ssa ja eroaa normaalien kontrollien välillä ELS:llä tai ilman ja AUD:lla ELS:n kanssa tai ilman, mitattuna käyttäytymisellä (ihon konduktanssivaste) ja fMRI:llä (kiinnostavan alueen BOLD-aktivointi).
1a) AUD:lla, jossa on ELS, on vakavampi häiriö niiden ekstinktio-oppimisfenotyypissä.
2) Neuronaaliset mekanismit, jotka liittyvät epänormaaliin pelon sukupuuttoon AUD:ssa, sisältävät vmPFC-aktivoinnin vähenemisen pelon aikana, mikä johtaa mPFC:n amygdalan ylhäältä alas estävän hallinnan heikkenemiseen, mikä johtaa ahdistukseen.
|
jatkuva
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Falk W Lohoff, M.D., National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Heilig M, Thorsell A, Sommer WH, Hansson AC, Ramchandani VA, George DT, Hommer D, Barr CS. Translating the neuroscience of alcoholism into clinical treatments: from blocking the buzz to curing the blues. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Nov;35(2):334-44. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.11.018. Epub 2009 Nov 24.
- Grant BF, Stinson FS, Dawson DA, Chou SP, Dufour MC, Compton W, Pickering RP, Kaplan K. Prevalence and co-occurrence of substance use disorders and independent mood and anxiety disorders: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Arch Gen Psychiatry. 2004 Aug;61(8):807-16. doi: 10.1001/archpsyc.61.8.807.
- Goldman D, Oroszi G, Ducci F. The genetics of addictions: uncovering the genes. Nat Rev Genet. 2005 Jul;6(7):521-32. doi: 10.1038/nrg1635.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 150127
- 15-AA-0127
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .