Desitabiini, sytarabiini ja arseenitrioksidi akuuttiin myelooiseen leukemiaan p53-mutaatioilla

Tämä on prospektiivinen, kontrolloimaton ja monia instituutioita koskeva tutkimus. Tavoitteena on tunnistaa, onko desitabiinin, sytarabiinin ja ATO:n käytöllä p53-mutaatioita sisältävän akuutin myelooisen leukemian (AML) hoidossa parempi eloonjääminen ilman uusiutumista ja täydellinen vaste kuin desitabiinilla ja sytarabiinilla .

TP53-mutaatio liittyy yleisesti huonoon syöpäpotilaan ennusteeseen, mutta mutantti-p53 (mp53) -kohdistusohjelmaa ei ole kliinisesti vahvistettu. Erityisesti p53-mutaatio liittyy erittäin huonoon ennusteeseen myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) ja akuutin myelooisen leukemian (AML) potilailla.

Desitabiini (DAC) on FDA:n hyväksymä lääke MDS-hoitoon. Kahdessa äskettäin raportoidussa riippumattomassa kliinisessä tutkimuksessa DNA:ta demetyloivalla DAC-lääkehoidolla saatiin yllättävän korkea täydellinen remissio (CR) mp53:a sisältävillä AML/MDS-potilailla (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Erityisesti kaikki mp53:a ilmentävät potilaat kahdessa kliinisessä tutkimuksessa uusiutuivat nopeasti.

Arseenitrioksidi (ATO) on FDA:n hyväksymä lääke M3-AML-hoitoon. Huolimatta havaitusta tehokkuudesta muiden kuin APL-potilaiden hoidossa, ATO:ta ei ole vielä hyväksytty ei-APL-syövän hoitoon. ATO:lla on keskeinen rooli sekä villityypin p53:n (wtp53) että mp53:n säätelyssä. Julkaistut ja julkaisemattomat tietomme viittaavat siihen, että ATO mahdollisesti kaappaa iASPP-välitteisen STRaND-reitin paljastamalla iASPP:n RaDAR-ytimen tuontikoodin (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, julkaisematon) . Julkaisemattomat tietomme viittaavat myös ATO:n keskeiseen rooliin mp53:n säätelyssä (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO:n on laajalti raportoitu kykenevän hajottamaan ja siten estämään mp53:n onkogeenistä toimintaa (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO tukahdutti syöpäsolujen kasvua kohdistamalla mp53:n hajoamiseen Pirh2-hajoamisreitin kautta (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Tässä tutkimme DAC:n ja ATO:n yhdistelmän mahdollisuuksia parantaa mp53:a sisältävien AML/MDS-potilaiden relapsivapaata eloonjäämistä (RFS) ja kykyä eliminoida perusteellisesti mp53-subklooni. Perustutkimukset, joiden tavoitteena on selvittää mekanismeja, kuinka mp53-solut reagoivat DAC- ja/tai ATO-hoitoon ja miten mp53-solut kehittävät resistenssiä DAC- ja/tai ATO-hoidolle. Nimeämme tutkimukset, joilla pyritään parantamaan mp53-potilaiden hoito-ohjelmaa, "PANDA-kokeiksi".