Decitabin, Cytarabin og Arsentrioxid til akut myeloid leukæmi med p53-mutationer

Dette er et prospektivt, ukontrolleret forsøg med flere institutioner. Målet er at identificere, om brug af decitabin, cytarabin og ATO som behandling af akut myeloid leukæmi (AML) med p53-mutationer har bedre tilbagefaldsfri overlevelse og fuldstændig respons end at bruge decitabin og cytarabin .

TP53-mutation er almindeligvis forbundet med dårlig kræftpatientprognose, men ingen mutant p53 (mp53)-målretningsregime blev klinisk etableret. Især p53-mutation er forbundet med ekstremt dårlig prognose hos myelodysplastiske syndromer (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML).

Decitabine (DAC) er et FDA godkendt lægemiddel til MDS-behandling. I to uafhængige kliniske forsøg rapporteret for nylig, gav DNA-demethylerende lægemiddel-DAC-behandling en overraskende høj grad af fuldstændig remission (CR) hos mp53-husende AML/MDS-patienter (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Navnlig fik alle de mp53-udtrykkende patienter i de to kliniske undersøgelser hurtigt tilbagefald.

Arsentrioxid (ATO) er et FDA godkendt lægemiddel til M3-AML behandling. På trods af den observerede effekt ved behandling af ikke-APL-patienter er ATO endnu ikke godkendt til ikke-APL-kræftbehandling. ATO spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​både vildtype p53 (wtp53) og mp53. Vores offentliggjorte og upublicerede data tyder på, at ATO potentielt kaprer nuklear iASPP-medieret STRaND-vej ved at afsløre iASPP's RaDAR nukleare importkode (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, upubliceret) . Vores upublicerede data antyder også en nøglerolle for ATO i reguleringen af ​​mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO er bredt rapporteret at være i stand til at nedbryde og dermed hæmme mp53's onkogene funktion (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO undertrykte cancercellevækst ved at målrette mp53 til nedbrydning ved Pirh2-nedbrydningsvej (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS en, 2014);

Her undersøger vi potentialet ved kombination af DAC og ATO til at forbedre de mp53-husende AML/MDS-patienters tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) og evnen til grundigt at eliminere mp53-subklon. Grundlæggende undersøgelser, der sigter mod at udforske mekanismerne, hvordan mp53-celler reagerer på DAC- og/eller ATO-behandling, og hvordan mp53-celler udvikler resistens over for DAC og/eller ATO, vil blive koblet. Vi udpeger forsøg, der sigter mod et bedre behandlingsregime for mp53-patienter, som 'PANDA-Trials'.