Decitabina, citarabina y trióxido de arsénico para la leucemia mieloide aguda con mutaciones de p53

Este es un ensayo prospectivo, no controlado y de múltiples instituciones. El objetivo es identificar si el uso de decitabina, citarabina y ATO como terapia de la leucemia mieloide aguda (LMA) con mutaciones de p53 tiene una mejor supervivencia libre de recaídas y una respuesta completa que el uso de decitabina y citarabina. .

La mutación de TP53 se asocia comúnmente con un mal pronóstico de los pacientes con cáncer, pero no se ha establecido clínicamente ningún régimen dirigido a p53 mutante (mp53). En particular, la mutación p53 se asocia con un pronóstico extremadamente pobre en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS) y leucemia mieloide aguda (AML).

La decitabina (DAC) es un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de SMD. En dos ensayos clínicos independientes informados recientemente, el tratamiento con DAC con el fármaco desmetilante del ADN produjo una tasa sorprendentemente alta de remisión completa (RC) en pacientes con AML/MDS portadores de mp53 (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). En particular, todos los pacientes que expresan mp53 en los dos estudios clínicos recayeron rápidamente.

El trióxido de arsénico (ATO) es un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de M3-AML. A pesar de la eficacia observada en el tratamiento de pacientes sin APL, ATO aún no está aprobado para el tratamiento del cáncer sin APL. ATO juega un papel clave en la regulación de p53 de tipo salvaje (wtp53) y mp53. Nuestros datos publicados y no publicados sugieren que ATO potencialmente secuestra la ruta STRaND mediada por iASPP nuclear al exponer el código de importación nuclear RaDAR de iASPP (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, inédito) . Nuestros datos no publicados también sugieren un papel clave de ATO en la regulación de mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Se informa ampliamente que ATO puede degradar y, por lo tanto, inhibir la función oncogénica de mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO suprimió el crecimiento de células cancerosas al dirigirse a mp53 para su degradación por la vía de degradación de Pirh2 (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Aquí exploramos el potencial de la combinación de DAC y ATO para mejorar la supervivencia libre de recaída (RFS) de los pacientes con AML/MDS que albergan mp53 y la capacidad de eliminar completamente el subclón mp53. Se acoplarán investigaciones básicas destinadas a explorar los mecanismos de cómo las células mp53 responden al tratamiento con DAC y/o ATO y cómo las células mp53 desarrollan resistencia a DAC y/o ATO. Designamos los ensayos que apuntan a un mejor régimen de tratamiento para los pacientes con mp53 como "ensayos PANDA".