Decitabina, citarabina e triossido di arsenico per leucemia mieloide acuta con mutazioni p53

Questo è uno studio prospettico, non controllato e multi-istituzionale. L'obiettivo è identificare se l'utilizzo di decitabina, citarabina e ATO come terapia della leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazioni p53 ha una migliore sopravvivenza libera da recidiva e una risposta completa rispetto all'utilizzo di decitabina e citarabina .

La mutazione TP53 è comunemente associata a una prognosi sfavorevole del paziente oncologico, ma non è stato stabilito clinicamente alcun regime di targeting per p53 mutante (mp53). In particolare, la mutazione di p53 è associata a prognosi estremamente sfavorevole nelle sindromi mielodisplastiche (MDS) e nei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML).

La decitabina (DAC) è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento delle MDS. In due studi clinici indipendenti riportati di recente, il trattamento con DAC con farmaci demetilanti del DNA ha prodotto un tasso sorprendentemente alto di remissione completa (CR) nei pazienti affetti da AML/MDS portatori di mp53 (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). In particolare, tutti i pazienti che esprimono mp53 nei due studi clinici hanno subito una rapida ricaduta.

Il triossido di arsenico (ATO) è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento di M3-AML. Nonostante l'efficacia osservata nel trattamento di pazienti non APL, l'ATO non è ancora approvato per il trattamento del cancro non APL. L'ATO svolge un ruolo chiave nella regolazione sia del wild-type p53 (wtp53) che dell'mp53. I nostri dati pubblicati e non pubblicati suggeriscono che ATO potenzialmente dirotta il percorso STRaND mediato da iASPP nucleare esponendo il codice di importazione nucleare RaDAR di iASPP (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, non pubblicato) . I nostri dati non pubblicati suggeriscono anche un ruolo chiave dell'ATO nella regolazione di mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). È ampiamente riportato che l'ATO è in grado di degradare e quindi inibire la funzione oncogenica di mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). L'ATO ha soppresso la crescita delle cellule tumorali prendendo di mira mp53 per la degradazione mediante il percorso di degradazione di Pirh2 (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Qui esploriamo il potenziale della combinazione di DAC e ATO nel migliorare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) dei pazienti affetti da AML/MDS mp53 e la capacità di eliminare completamente il sottoclone mp53. Saranno accoppiate ricerche di base volte ad esplorare i meccanismi con cui le cellule mp53 rispondono al trattamento DAC e/o ATO e come le cellule mp53 sviluppano resistenza a DAC e/o ATO. Designiamo gli studi che mirano a un migliore regime di trattamento per i pazienti con mp53 come "PANDA-Trials".