Decytabina, cytarabina i trójtlenek arsenu na ostrą białaczkę szpikową z mutacjami p53

Jest to prospektywne, niekontrolowane i wieloośrodkowe badanie. Celem jest określenie, czy stosowanie decytabiny, cytarabiny i ATO jako terapii ostrej białaczki szpikowej (AML) z mutacjami p53 zapewnia lepsze przeżycie wolne od nawrotów i całkowitą odpowiedź niż stosowanie decytabiny i cytarabiny .

Mutacja TP53 jest powszechnie związana ze złymi rokowaniami u pacjentów z rakiem, ale nie ustalono klinicznie żadnego schematu ukierunkowanego na mutant p53 (mp53). W szczególności mutacja p53 wiąże się z wyjątkowo złym rokowaniem u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i ostrą białaczką szpikową (AML).

Decytabina (DAC) jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia MDS. W dwóch niedawno opublikowanych niezależnych badaniach klinicznych leczenie lekiem DAC demetylującym DNA przyniosło zaskakująco wysoki odsetek całkowitej remisji (CR) u pacjentów z AML/MDS z mp53 (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Warto zauważyć, że wszyscy pacjenci z ekspresją mp53 w dwóch badaniach klinicznych szybko nawrócili.

Trójtlenek arsenu (ATO) jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia M3-AML. Pomimo zaobserwowanej skuteczności w leczeniu pacjentów bez APL, ATO nie jest jeszcze dopuszczona do leczenia raka bez APL. ATO odgrywa kluczową rolę w regulacji zarówno p53 typu dzikiego (wtp53), jak i mp53. Nasze opublikowane i niepublikowane dane sugerują, że ATO potencjalnie przejmuje jądrowy szlak STRaND, w którym pośredniczy iASPP, poprzez ujawnienie jądrowego kodu importu RaDAR iASPP (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, niepublikowane) . Nasze niepublikowane dane sugerują również kluczową rolę ATO w regulacji mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Powszechnie donoszono, że ATO jest w stanie degradować, a tym samym hamować funkcję onkogenną mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO hamowało wzrost komórek nowotworowych, celując w mp53 w celu degradacji przez szlak degradacji Pirh2 (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Tutaj badamy potencjał połączenia DAC i ATO w poprawie przeżycia wolnego od nawrotów (RFS) pacjentów AML / MDS z mp53 i zdolności do dokładnego wyeliminowania subklonu mp53. Podstawowe badania mające na celu zbadanie mechanizmów odpowiedzi komórek mp53 na leczenie DAC i/lub ATO oraz w jaki sposób komórki mp53 rozwijają oporność na DAC i/lub ATO będą połączone. Badania mające na celu opracowanie lepszego schematu leczenia pacjentów z mp53 oznaczamy jako „PANDA-Trials”.