Decitabin, citarabin és arzén-trioxid akut myeloid leukémiában p53 mutációkkal

Ez egy prospektív, nem kontrollált és több intézményt érintő vizsgálat. A cél annak meghatározása, hogy a decitabin, citarabin és ATO alkalmazása a p53 mutációkkal járó akut mieloid leukémia (AML) terápiájaként jobb-e a relapszusmentes túlélés és teljes válasz, mint a decitabin és citarabin alkalmazása. .

A TP53 mutációt általában a rákos betegek rossz prognózisával társítják, de klinikailag nem állapítottak meg mutáns p53 (mp53)-célzási rendet. A p53 mutáció különösen rossz prognózissal jár mielodiszpláziás szindrómában (MDS) és akut mieloid leukémiában (AML) szenvedő betegeknél.

A decitabine (DAC) az FDA által jóváhagyott gyógyszer az MDS kezelésére. Két független klinikai vizsgálatban, amelyekről nemrégiben számoltak be, a DNS-demetiláló gyógyszeres DAC-kezelés meglepően magas arányú teljes remissziót (CR) eredményezett mp53-ban szenvedő AML/MDS-betegeknél (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Figyelemre méltó, hogy a két klinikai vizsgálatban az összes mp53-expresszáló beteg gyorsan visszaesett.

Az arzén-trioxid (ATO) az FDA által jóváhagyott gyógyszer az M3-AML kezelésére. A nem APL-betegek kezelésében megfigyelt hatékonyság ellenére az ATO-t még nem hagyták jóvá nem APL-rák kezelésére. Az ATO kulcsszerepet játszik mind a vad típusú p53 (wtp53), mind az mp53 szabályozásában. Közzétett és nem publikált adataink azt sugallják, hogy az ATO potenciálisan eltéríti a nukleáris iASPP által közvetített STRaND útvonalat az iASPP RaDAR nukleáris import kódjának feltárásával (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, nem publikált). . Nem publikált adataink az ATO kulcsfontosságú szerepére utalnak az mp53 szabályozásában (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Az ATO-ról széles körben beszámoltak arról, hogy képes lebontani és így gátolni az mp53 onkogén funkcióját (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). Az ATO elnyomta a rákos sejtek növekedését azáltal, hogy az mp53-at célozta meg a Pirh2 lebomlási útvonalon történő lebontás érdekében (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Itt megvizsgáljuk a DAC és az ATO kombinációjában rejlő lehetőségeket az mp53-t hordozó AML/MDS-betegek relapszusmentes túlélésének (RFS) és az mp53 szubklónok teljes eliminálásának javításában. Összekapcsolják azokat az alapkutatásokat, amelyek célja annak feltárása, hogy az mp53 sejtek hogyan reagálnak a DAC és/vagy ATO kezelésre, és hogyan fejlesztenek ki rezisztenciát az mp53 sejtek DAC és/vagy ATO ellen. Az mp53-as betegek jobb kezelési rendjét célzó kísérleteket „PANDA-próbáknak” nevezzük.