Децитабин, цитарабин и триоксид мышьяка при остром миелоидном лейкозе с мутациями p53

Это проспективное, неконтролируемое и многоцентровое исследование. Цель состоит в том, чтобы определить, дает ли использование децитабина, цитарабина и АТО в качестве терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с мутациями p53 лучшую безрецидивную выживаемость и полный ответ, чем использование децитабина и цитарабина. .

Мутация TP53 обычно связана с неблагоприятным прогнозом для онкологических больных, однако режим нацеливания на мутантный p53 (mp53) не был клинически установлен. В частности, мутация р53 связана с чрезвычайно плохим прогнозом у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).

Децитабин (DAC) — одобренный FDA препарат для лечения МДС. В двух независимых клинических испытаниях, о которых недавно сообщалось, лечение DAC, деметилирующим ДНК, привело к удивительно высокой частоте полной ремиссии (CR) у пациентов с ОМЛ/МДС, содержащим mp53 (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Примечательно, что у всех пациентов с экспрессией mp53 в двух клинических исследованиях быстро возникал рецидив.

Триоксид мышьяка (ATO) является одобренным FDA препаратом для лечения M3-AML. Несмотря на наблюдаемую эффективность при лечении пациентов без APL, ATO еще не одобрен для лечения рака без APL. АТО играет ключевую роль в регуляции как p53 дикого типа (wtp53), так и mp53. Наши опубликованные и неопубликованные данные свидетельствуют о том, что ATO потенциально захватывает ядерный путь STRaND, опосредованный iASPP, путем раскрытия кода ядерного импорта iASPP RaDAR (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, неопубликовано) . Наши неопубликованные данные также указывают на ключевую роль ATO в регуляции mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Широко известно, что ATO способен разрушать и, таким образом, ингибировать онкогенную функцию mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO подавлял рост раковых клеток, нацеливая mp53 на деградацию по пути деградации Pirh2 (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Здесь мы исследуем потенциал комбинации DAC и ATO в улучшении безрецидивной выживаемости (RFS) пациентов с ОМЛ/МДС, содержащих mp53, и способности полностью устранить субклон mp53. Фундаментальные исследования, направленные на изучение механизмов того, как клетки mp53 реагируют на обработку DAC и/или ATO, и как клетки mp53 развивают устойчивость к DAC и/или ATO, будут объединены. Мы обозначаем испытания, направленные на улучшение схемы лечения пациентов с mp53, как «испытания PANDA».