Decitabin, cytarabin og arsentrioksid for akutt myeloid leukemi med p53-mutasjoner

Dette er en prospektiv, ukontrollert studie med flere institusjoner. Målet er å identifisere om bruk av decitabin, cytarabin og ATO som terapi for akutt myeloid leukemi (AML) med p53-mutasjoner har bedre tilbakefallsfri overlevelse og fullstendig respons enn bruk av decitabin og cytarabin .

TP53-mutasjon er ofte assosiert med dårlig kreftpasientprognose, men ingen mutant p53 (mp53)-målrettingsregime ble klinisk etablert. Spesielt er p53-mutasjon assosiert med ekstremt dårlig prognose hos myelodysplastiske syndromer (MDS) og akutt myeloid leukemi (AML).

Decitabine (DAC) er et FDA-godkjent legemiddel for MDS-behandling. I to uavhengige kliniske studier rapportert nylig, ga DNA-demetylerende medikament DAC-behandling en overraskende høy grad av fullstendig remisjon (CR) hos mp53-holdende AML/MDS-pasienter (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Spesielt alle de mp53-uttrykkende pasientene i de to kliniske studiene fikk raskt tilbakefall.

Arsentrioksid (ATO) er et FDA-godkjent medikament for M3-AML-behandling. Til tross for den observerte effekten ved behandling av ikke-APL-pasienter, er ATO ennå ikke godkjent for ikke-APL-kreftbehandling. ATO spiller nøkkelrolle i å regulere både villtype p53 (wtp53) og mp53. Våre publiserte og upubliserte data tyder på at ATO potensielt kaprer kjernefysisk iASPP-mediert STRaND-vei ved å eksponere iASPPs RaDAR kjernefysiske importkode (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, upublisert) . Våre upubliserte data antyder også en nøkkelrolle til ATO i å regulere mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO er mye rapportert å være i stand til å bryte ned og dermed hemme mp53s onkogene funksjon (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO undertrykte kreftcellevekst ved å målrette mp53 for nedbrytning ved Pirh2-nedbrytningsvei (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS en, 2014);

Her utforsker vi potensialet til kombinasjon av DAC og ATO for å forbedre mp53-holdende AML/MDS-pasienters tilbakefallsfrie overlevelse (RFS) og evnen til å eliminere mp53-subklonen grundig. Grunnleggende undersøkelser som tar sikte på å utforske mekanismene hvordan mp53-celler reagerer på DAC- og/eller ATO-behandling og hvordan mp53-celler utvikler resistens mot DAC og/eller ATO vil bli koblet. Vi utpeker studier som tar sikte på et bedre behandlingsregime for mp53-pasienter som "PANDA-Trials".