Tutkimus ABSK043:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen vapaaehtoinen tietoinen suostumuslomake ennen seulontaa.
2. Mies tai nainen vähintään 18-vuotias (tai muu paikallisten määräysten tai IRB:n edellyttämä ikäryhmä).
3. Eskalaatio-osassa: potilailla on oltava histologisesti vahvistettuja kiinteitä kasvaimia, jotka ovat edenneet tavanomaisessa hoidossa tai eivät siedä sitä tai joilla ei ole standardihoitoa tai jotka kieltäytyvät saamasta standardihoitoa；

Laajennusosaan:

1. Melanoomakohortti: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu melanooma, joka on edennyt tavanomaisella hoidolla (mukaan lukien immuunijärjestelmän estäjät) tai ei siedä sitä tai joille ei ole olemassa standardihoitoa tai jotka kieltäytyvät saamasta standardihoitoa
2. MSI-H/dMMR-kohortti: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettuja kiinteitä kasvaimia, joissa on MSI-H tai dMMR ja jotka ovat edenneet standardihoidolla tai jotka eivät siedä sitä tai joille ei ole olemassa standardihoitoa tai jotka kieltäytyvät saamasta standardihoitoa.
3. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST 1.1:n mukaisesti.

4. Potilaat ovat valmiita ottamaan biopsian. 4. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 5. Odotettavissa oleva elinikä ≥3 kuukautta 6. Riittävä elinten toiminta ja luuytimen toiminta osoittavat seuraavat seulontaarvioinnit, jotka suoritettiin 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/l
   2. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥75 × 109/l ilman verensiirtoja 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
   3. Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/l
   4. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   5. Aspartaattitransaminaasi (AST)/alaniinitransaminaasi (ALT), ≤3 × ULN (≤5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa).
   6. Seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​× ULN vertailulaboratoriossa tai kreatiniinipuhdistuma (Crcl) ≥50 ml/min joko virtsankeruun tai Cockcroft-Gault-arvion perusteella

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimustuotteen aineosalle.
2. Vain laajennusosan MSI-H- tai dMMR-kohortti: aiemmin käsitelty PD-(L)1-reitin estäjillä (mukaan lukien monoklonaalinen vasta-aine ja pienimolekyyliset aineet).
3. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, MS-tauti vaskuliitti tai glomerulonefriitti jne.
4. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän TT-skannauksessa, säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.
5. Vain laajennusosalle: Sillä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon levyepiteelisyöpä tai muut in situ -syövät.
6. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai merkittävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, ulkoinen sapen shuntti tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi suun kautta otettavan lääkkeen riittävän imeytymisen.
7. Aiempi syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia (kemoterapia nitrosourealla tai mitomysiinillä tulee olla 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista), sädehoito, molekyylikohdennettu hoito tai muut tutkimuslääkkeet, jotka on saatu edellisessä kliinisessä tutkimuksessa ≤ 4 viikkoa; endokriininen hoito ≤2 viikkoa tai ≤5 puoliintumisaika (kumpi on lyhyempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
8. Suuren leikkauksen 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta ja kaikkien leikkaushaavojen on oltava parantuneet ja vailla infektioita tai irtoamista.
9. Rokottaminen elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta ja kokeen aikana on kielletty paitsi inaktivoivien rokotteiden (esim. COVID-19-rokotteet, inaktivoidut influenssarokotteet) antaminen.
10. Aiemmat toksisuudet kemoterapiasta, sädehoidosta ja muista syövän vastaisista hoidoista, mukaan lukien immunoterapia, jotka eivät ole taantuneet vakavuusasteeseen ≤1 (CTCAE v5.0), lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa tai tapahtuma(t), joiden katsotaan olevan ei-kliinisesti merkityksellisiä tutkijan toimesta.
11. Aiemman hoidon aikana on esiintynyt asteen ≥3 immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia.
12. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai järjestelmän immunosuppressiivisten lääkkeiden ennakoitua tarvetta tutkimukseen (potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin) voidaan ottaa mukaan tutkimukseen; potilaat, joilla on ollut allerginen reaktio suonensisäiselle varjoaineelle, joka vaatii steroideja esi hoidon lähtötilanne ja myöhemmät kasvainarvioinnit tulee tehdä magneettikuvauksella; inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö ortostaattista hypotensiota sairastaville potilaille ja pieniannoksisten täydentävien kortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan hoitoon on sallittua.
13. Vain laajennusosa: viimeinen hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
14. Sellaisten lääkkeiden/lääkkeiden samanaikainen käyttö, jotka voivat aiheuttaa farmakokineettisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia; Greippimehun, greippihybridien, granaattiomenoiden, tähtihedelmien, pomelojen, Sevillan appelsiinien tai mehun tai tuotteiden nauttiminen 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta (vain Eskalaatio-osaa varten).
15. Aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet, mukaan lukien aivoturvotus, järjestelmähormonihoito, kallonsisäisistä leesioista johtuva sairauden eteneminen, leptomeningeaaliset etäpesäkkeet ja muut keskushermoston etäpesäkkeisiin liittyvät kliiniset oireet (jos sairaus on vakaa > 8 viikkoa hoidon jälkeen ja glukokortikoideista vapaa, voidaan ottaa mukaan ).

16. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus, aktiivinen iskemia tai mikä tahansa muu hallitsematon sydänsairaus, kuten angina pectoris, kliinisesti merkittävä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti tai sydämen vajaatoiminta.
    • Nopeudella korjatun QT-ajan pidentyminen lähtötilanteessa, joka perustuu toistuviin todisteisiin QTcF > 480 ms tai pitkä QT-aikakorjattu (QTc) -oireyhtymä (Huomautus: QTc-aika on korjattu Friderician kaavalla). Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % tai alle normaalin alarajan (sen mukaan kumpi on suurempi)
17. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus tai aktiivinen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C -infektio tai aktiivinen tuberkuloosi. Positiiviset testit hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBsAg) tai vasta-aineelle hepatiitti B -ydin-Ag:lle tai hepatiitti C -RNA:lle seerumissa. (potilaat, joilla on ollut hepatiitti C -infektio, mutta negatiivinen hepatiitti C -viruksen polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi ja hepatiitti B -potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinnan vasta-aine, ovat sallittuja)
18. Potilaat, joilla on tulenkestävä/hallitsematon askites tai pleuraeffuusio. Potilaat, joilla on kestokatetri, ovat sallittuja.
19. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
20. Ei-kirurgisesti steriloitujen hedelmällisessä iässä olevien mies- tai naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja enintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
21. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 5 yhdistetyn puoliintumisajan ajan plus 60 päivää tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.
22. Muut kliinisesti merkittävät liitännäissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka tutkijan harkinnan mukaan voisi vaarantaa protokollan noudattamisen, häiritä tutkimustulosten tulkintaa tai altistaa potilaan turvallisuusriskeille .