Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von ABSK043 bei Patienten mit fortgeschrittenem soliden Tumor

Einschlusskriterien:

1. Der Patient sollte vor dem Screening die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren.
2. Männlich oder weiblich im Alter von 18 Jahren oder älter (oder einer anderen Altersgruppe, die durch örtliche Vorschriften oder IRB vorgeschrieben ist).
3. Für den Eskalationsteil: Patienten müssen histologisch bestätigte solide Tumoren haben, die unter der Standardtherapie fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen, oder für die es keine Standardtherapie gibt oder die sich weigern, eine Standardtherapie zu erhalten;

Für den Erweiterungsteil:

1. Melanom-Kohorte: Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Melanom haben, das unter der Standardtherapie (einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren) fortgeschritten ist oder diese nicht verträgt, oder für die es keine Standardtherapie gibt oder die eine Standardtherapie ablehnt
2. MSI-H/dMMR-Kohorte: Patienten müssen histologisch bestätigte solide Tumoren mit MSI-H oder dMMR haben, die unter der Standardtherapie fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen, oder für die es keine Standardtherapie gibt oder die eine Standardtherapie verweigern.
3. Patienten müssen mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1 haben.

4. Die Patienten sind bereit, eine Biopsie zu erhalten. 4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 5. Lebenserwartung ≥3 Monate 6. Angemessene Organfunktion und Knochenmarksfunktion, wie aus den folgenden Screening-Untersuchungen hervorgeht, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurden:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×109/L ohne Transfusionen innerhalb von 14 Tagen vor der 1. Dosis
   3. Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L
   4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   5. Aspartattransaminase (AST)/Alanintransaminase (ALT), ≤3×ULN (≤5×ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen).
   6. Serumkreatinin (Cr) von ≤ 1,5 × ULN für das Referenzlabor oder Kreatinin-Clearance (Crcl) ≥ 50 ml/min, basierend entweder auf Urinsammlung oder Cockcroft-Gault-Schätzung

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats.
2. Nur für den Erweiterungsteil MSI-H oder dMMR-Kohorte: zuvor mit PD-(L)1-Signalweg-Inhibitoren behandelt (einschließlich monoklonaler Antikörper und niedermolekularer Wirkstoffe).
3. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis usw.
4. Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer organisierenden Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs, Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist erlaubt.
5. Nur für den Erweiterungsteil: Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder andere in situ-Krebsarten.
6. Unfähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente oder starke Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, äußerer Gallengangshunt oder erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption oraler Medikamente ausschließen würde.
7. Frühere Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie (Chemotherapie mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin sollte 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen), Strahlentherapie, molekulare gezielte Therapie oder andere Prüfpräparate, die in früheren klinischen Studien ≤4 Wochen erhalten wurden; endokrine Therapie ≤ 2 Wochen oder ≤ 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
8. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und alle Operationswunden müssen geheilt und frei von Infektionen oder Dehiszenzen sein.
9. Die Impfung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. COVID-19-Impfstoffe, inaktivierte Grippeimpfstoffe).
10. Frühere Toxizitäten durch Chemotherapie, Strahlentherapie und andere Krebstherapien, einschließlich Immuntherapie, die nicht auf Schweregrad ≤ 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sind, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo oder Ereignissen, die als nicht klinisch bedeutsam angesehen werden vom Ermittler.
11. In der Vorgeschichte traten immunvermittelte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 bei einer früheren Behandlung auf.
12. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während an der Studie teilnehmen (Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden; Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf intravenöse Kontrastmittel, die eine Steroidprävention erfordern. Bei der Behandlung sollten Ausgangsuntersuchungen und nachfolgende Tumorbeurteilungen mittels MRT durchgeführt werden; die Verwendung inhalativer Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte zusätzliche Kortikosteroide bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind zulässig.
13. Nur für den Erweiterungsteil: letzte Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
14. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln/Heilmitteln, die pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen verursachen können; Konsum von Grapefruitsaft, Grapefruithybriden, Granatäpfeln, Sternfrüchten, Pampelmusen, Sevilla-Orangen oder Saft oder Produkten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation (nur für den Eskalationsteil).
15. Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Hirnödem, systemische Hormonbehandlung, Krankheitsprogression aufgrund intrakranieller Läsionen, leptomeningeale Metastasierung und andere klinische Symptome im Zusammenhang mit ZNS-Metastasen (wenn die Erkrankung > 8 Wochen nach der Behandlung stabil und frei von Glukokortikoiden ist, können eingeschlossen werden). ).

16. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Herzerkrankungen der Klassen III oder IV der New York Heart Association, aktive Ischämie oder andere unkontrollierte Herzerkrankungen wie Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Therapie erfordern, unkontrollierte Hypertonie oder Herzinsuffizienz.
    • Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls basierend auf wiederholtem Nachweis von QTcF > 480 ms oder Vorgeschichte eines langen QT-Intervall-korrigierten (QTc)-Syndroms (Hinweis: QTc-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel). Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % oder unter der Untergrenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert höher ist)
17. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus oder aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis C-Infektion oder aktive Tuberkulose. Positive Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Antikörper gegen Hepatitis-B-Core-Ag oder Hepatitis-C-RNA im Serum. (Personen mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte, aber einem negativen Hepatitis-C-Virus-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) und Personen mit Hepatitis B mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper sind zugelassen.)
18. Patienten mit refraktärem/unkontrolliertem Aszites oder Pleuraerguss. Patienten mit Dauerkathetern sind zugelassen.
19. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
20. Nicht chirurgisch sterilisierte männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
21. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und für 5 zusammengesetzte Halbwertszeiten plus 60 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
22. Alle anderen klinisch bedeutsamen Komorbiditäten, wie z. B. eine unkontrollierte Lungenerkrankung, eine aktive Infektion oder ein anderer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten für Sicherheitsrisiken prädisponieren könnte .