Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'ABSK043 chez les patients atteints d'une tumeur solide avancée

Critère d'intégration:

1. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit avant le dépistage.
2. Homme ou femme âgé de 18 ans ou plus (ou autre tranche d'âge requise par la réglementation locale ou l'IRB).
3. Pour la partie Escalade : les patients doivent avoir des tumeurs solides histologiquement confirmées qui ont progressé ou une intolérance au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe ou qui refusent de recevoir un traitement standard ;

Pour la pièce d'extension :

1. Cohorte de mélanome : les patients doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé qui ont progressé ou une intolérance au traitement standard (y compris les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire) ou qui n'existent pas de traitement standard ou qui refusent de recevoir un traitement standard
2. Cohorte MSI-H/dMMR : Les patients doivent avoir des tumeurs solides histologiquement confirmées abritant MSI-H ou dMMR qui ont progressé ou sont intolérants au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe ou qui refusent de recevoir un traitement standard.
3. Les patients doivent avoir au moins une lésion cible mesurable selon RECIST 1.1.

4. Les patients acceptent de subir une biopsie. 4. Statut de performance ECOG 0 ou 1 5. Espérance de vie ≥3 mois 6. Fonction adéquate des organes et fonction de la moelle osseuse, comme indiqué par les évaluations de dépistage suivantes effectuées dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Numération plaquettaire (PLT) ≥75×109/L sans transfusions dans les 14 jours précédant la 1ère dose
   3. Hémoglobine (Hb) ≥90 g/L
   4. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
   5. Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT), ≤3 × LSN (≤5 × LSN en présence de métastases hépatiques).
   6. Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN pour le laboratoire de référence ou clairance de la créatinine (Crcl) ≥ 50 mL/min selon le prélèvement d'urine ou l'estimation de Cockcroft-Gault

Critère d'exclusion:

1. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du produit expérimental.
2. Pour la partie d'expansion Cohorte MSI-H ou dMMR uniquement : précédemment traités avec des inhibiteurs de la voie PD-(L)1 (y compris des anticorps monoclonaux et des agents de petites molécules).
3. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite, etc.
4. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique, antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisé.
5. Pour la partie d'expansion uniquement : a une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions comprennent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou d'autres cancers in situ.
6. Incapacité à prendre des médicaments oraux ou nausées et vomissements importants, malabsorption, shunt biliaire externe ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate des médicaments oraux.
7. Traitement anticancéreux antérieur, y compris chimiothérapie (la chimiothérapie avec de la nitrosourée ou de la mitomycine doit avoir lieu 6 semaines avant le début du traitement à l'étude), radiothérapie, thérapie moléculaire ciblée ou autres médicaments expérimentaux reçus au cours d'un essai clinique précédent ≤ 4 semaines ; hormonothérapie ≤ 2 semaines ou ≤ 5 demi-vie (selon la plus courte des deux) avant le début du traitement à l'étude.
8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude et toutes les plaies chirurgicales doivent être cicatrisées et exemptes d'infection ou de déhiscence.
9. La vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés (par exemple, les vaccins COVID-19, les vaccins antigrippaux inactivés).
10. Toxicités antérieures de la chimiothérapie, de la radiothérapie et d'autres thérapies anticancéreuses, y compris l'immunothérapie qui n'ont pas régressé à une gravité de grade ≤ 1 (CTCAE v5.0) à l'exception de l'alopécie, du vitiligo ou d'un ou plusieurs événements considérés comme significatifs non cliniques par l'enquêteur.
11. Antécédents d'événement(s) indésirable(s) lié(s) au système immunitaire de grade ≥3 survenus lors d'un traitement antérieur.
12. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai (les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude ; les patients ayant des antécédents de réaction allergique au produit de contraste IV nécessitant le traitement doit faire l'objet d'évaluations initiales et ultérieures de la tumeur par IRM ; l'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
13. Pour la partie d'expansion uniquement : dernier traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
14. Utilisation concomitante de médicaments/remèdes susceptibles de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ; Consommation de jus de pamplemousse, d'hybrides de pamplemousse, de grenades, de carambole, de pomelos, d'oranges de Séville ou de jus ou de produits dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (pour la partie d'escalade uniquement).
15. Les métastases actives du système nerveux central (SNC), y compris l'œdème cérébral, le traitement hormonal du système, la progression de la maladie due à des lésions intracrâniennes, les métastases leptoméningées et d'autres symptômes cliniques liés aux métastases du SNC (si la maladie est stable> 8 semaines après le traitement et sans glucocorticoïdes peuvent être inscrits ).

16. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

    • Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée telle que l'angine de poitrine, une arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive.
    • Allongement initial de l'intervalle QT à vitesse corrigée sur la base d'une démonstration répétée de QTcF> 480 ms ou d'antécédents de syndrome de long intervalle QT corrigé (QTc) (Remarque : intervalle QTc corrigé par la formule de Fridericia). Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou inférieure à la limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée)
17. Virus de l'immunodéficience humaine connu ou hépatite B active, ou hépatite C active ou tuberculose active. Tests positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs), ou anticorps contre l'antigène de base de l'hépatite B ou l'ARN de l'hépatite C dans le sérum. (les sujets ayant des antécédents d'infection par l'hépatite C mais un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du virus de l'hépatite C négatif et les sujets atteints d'hépatite B avec des anticorps de surface positifs contre l'hépatite B sont autorisés)
18. Patients présentant une ascite réfractaire/incontrôlée ou un épanchement pleural. Les patients porteurs de cathéters à demeure sont autorisés.
19. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude.
20. Les patients masculins ou féminins en âge de procréer non stérilisés chirurgicalement doivent accepter d'utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
21. Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 5 demi-vies composées plus 60 jours après l'arrêt du médicament à l'étude et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
22. Toute autre comorbidité cliniquement significative, telle qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une infection active ou toute autre condition, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre le respect du protocole, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ou prédisposer le patient à des risques pour la sécurité .