Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky ABSK043 u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient by měl před screeningem porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší (nebo jiné věkové rozmezí požadované místními předpisy nebo IRB).
3. Pro část Eskalace: pacienti musí mít histologicky potvrzené solidní nádory, které progredovaly nebo netolerovaly standardní terapii nebo u kterých žádná standardní terapie neexistuje nebo kteří standardní terapii odmítají；

Pro rozšiřující část:

1. Skupina melanomu: Pacienti musí mít histologicky potvrzený melanom, který progredoval nebo netoleroval standardní léčbu (včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu) nebo u kterých neexistuje žádná standardní terapie nebo kteří odmítají standardní léčbu.
2. Skupina MSI-H/dMMR: Pacienti musí mít histologicky potvrzené solidní nádory obsahující MSI-H nebo dMMR, které progredovaly nebo netolerovaly standardní terapii, nebo u kterých žádná standardní terapie neexistuje nebo kteří standardní terapii odmítají.
3. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle RECIST 1.1.

4. Pacienti jsou ochotni podstoupit biopsii. 4. Stav výkonnosti podle ECOG 0 nebo 1 5. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce 6. Přiměřená funkce orgánů a funkce kostní dřeně, jak ukazují následující screeningová hodnocení provedená během 14 dnů před první dávkou studovaného léku:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l
   2. Počet krevních destiček (PLT) ≥75×109/l bez transfuze během 14 dnů před 1. dávkou
   3. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l
   4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   5. Aspartáttransamináza (AST)/alanintransamináza (ALT), ≤3×ULN (≤5×ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
   6. Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN pro referenční laboratoř nebo clearance kreatininu (Crcl) ≥50 ml/min na základě odběru moči nebo Cockcroft-Gaultova odhadu

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku hodnoceného přípravku.
2. Pouze pro expanzní část kohorty MSI-H nebo dMMR: dříve léčené inhibitory dráhy PD-(L)1 (včetně monoklonálních protilátek a látek s malou molekulou).
3. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida atd.
4. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku, radiační pneumonitida v radiačním poli v anamnéze (fibróza) je povoleno.
5. Pouze pro expanzní část: Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo jiné in situ rakoviny.
6. Neschopnost užívat perorální léky nebo výrazná nevolnost a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci perorálních léků.
7. Předchozí protinádorová léčba, včetně chemoterapie (chemoterapie s nitrosomočovinou nebo mitomycinem by měla být 6 týdnů před zahájením studijní léčby), radioterapie, molekulárně cílená terapie nebo jiná hodnocená léčiva přijatá v předchozí klinické studii ≤ 4 týdny; endokrinní terapie ≤ 2 týdny nebo ≤ 5 poločas (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby.
8. Větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky studovaného léku a všechny chirurgické rány musí být zhojeny a bez infekce nebo dehiscence.
9. Očkování živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů od první dávky studované léčby a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (např. vakcíny COVID-19, inaktivované vakcíny proti chřipce).
10. Předchozí toxicity z chemoterapie, radioterapie a jiných protirakovinných terapií, včetně imunoterapie, které neregresovaly na stupeň ≤1 závažnosti (CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie, vitiliga nebo příhod, které jsou považovány za neklinicky významné ze strany Vyšetřovatele.
11. V předchozí léčbě se vyskytly imunitně podmíněné nežádoucí účinky stupně ≥3 v anamnéze.
12. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a činidel protinádorových nekrotizujících faktorů) během 2 týdnů před randomizací nebo předpokládaná potřeba systémových imunosupresivních léků během studie (pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost) mohou být zařazeni do studie; pacienti s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující steroidní pre- léčba by měla mít základní a následné vyšetření nádoru pomocí MRI; je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např.
13. Pouze pro rozšiřující část: poslední léčba terapeutickými perorálními nebo intravenózními antibiotiky během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
14. Současné užívání léků/léků, které mohou způsobit farmakokinetické interakce lék-lék; Konzumace grapefruitové šťávy, grapefruitových hybridů, granátových jablek, starfruitů, pomel, sevillských pomerančů nebo džusu nebo produktů během 7 dnů před první dávkou studijního léku (pouze pro část Eskalace).
15. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) včetně mozkového edému, systémové hormonální léčby, progrese onemocnění v důsledku intrakraniálních lézí, leptomeningeálních metastáz a dalších klinických příznaků souvisejících s metastázami CNS (je-li stabilní onemocnění > 8 týdnů po léčbě a bez glukokortikoidů, lze zařadit ).

16. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    • Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie vyžadující terapii, nekontrolovaná hypertenze nebo městnavé srdeční selhání.
    • Výchozí prodloužení intervalu QT korigovaného na frekvenci na základě opakovaného průkazu QTcF > 480 ms nebo anamnézy syndromu korigovaného dlouhého QT intervalu (QTc) (Poznámka: Interval QTc korigovaný podle Fridericiina vzorce). Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo pod dolní hranicí normálu (podle toho, co je vyšší)
17. Známý virus lidské imunodeficience nebo aktivní hepatitida B nebo aktivní infekce hepatitidy C nebo aktivní tuberkulóza. Pozitivní testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky na jádro Ag hepatitidy B nebo RNA hepatitidy C v séru. (subjekty s anamnézou infekce hepatitidy C, ale negativní test polymerázové řetězové reakce viru hepatitidy C (PCR) a subjekty s hepatitidou B s pozitivní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B jsou povoleny)
18. Pacienti s refrakterním/nekontrolovaným ascitem nebo pleurálním výpotkem. Pacienti se zavedenými katetry jsou povoleni.
19. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) během 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
20. Nechirurgicky sterilizovaní pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během studie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
21. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 5 poločasů rozpadu plus 60 dnů po ukončení studie léku, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
22. Jakékoli další klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl ohrozit dodržování protokolu, narušit interpretaci výsledků studie nebo predisponovat pacienta k bezpečnostním rizikům. .