Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do ABSK043 em pacientes com tumor sólido avançado

Critério de inclusão:

1. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes da triagem.
2. Homem ou mulher com 18 anos ou mais (ou outra faixa etária exigida pelos regulamentos locais ou IRB).
3. Para a parte de escalonamento: os pacientes devem ter tumores sólidos confirmados histologicamente que tenham progredido ou intolerância à terapia padrão ou que não exista terapia padrão ou que se recusem a receber terapia padrão;

Para Parte de Expansão:

1. Coorte de melanoma: os pacientes devem ter melanoma confirmado histologicamente que progrediram ou intolerância à terapia padrão (incluindo inibidores de checkpoint imunológico) ou para quem não existe terapia padrão ou que se recusa a receber terapia padrão
2. Coorte MSI-H/dMMR: Os pacientes devem ter tumores sólidos histologicamente confirmados portadores de MSI-H ou dMMR que tenham progredido ou intolerância à terapia padrão ou que não exista terapia padrão ou que se recuse a receber terapia padrão.
3. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1.

4. Os pacientes estão dispostos a receber biópsia. 4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 5. Expectativa de vida ≥3 meses 6. Função adequada dos órgãos e função da medula óssea conforme indicado pelas seguintes avaliações de triagem realizadas dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×109/L sem transfusões dentro de 14 dias antes da 1ª dose
   3. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L
   4. Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN
   5. Aspartato transaminase (AST)/alanina transaminase (ALT), ≤3 × LSN (≤5 × LSN na presença de metástases hepáticas).
   6. Creatinina sérica (Cr) de ≤1,5 ​​× LSN para o laboratório de referência ou depuração de creatinina (Crcl) ≥50 mL/min com base na coleta de urina ou estimativa de Cockcroft-Gault

Critério de exclusão:

1. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto sob investigação.
2. Apenas para a parte de expansão MSI-H ou coorte dMMR: previamente tratados com inibidores da via PD-(L)1 (incluindo anticorpo monoclonal e agentes moleculares pequenos).
3. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite, etc.
4. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax, história de pneumonia por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.
5. Somente para parte de expansão: tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou outros cânceres in situ.
6. Incapacidade de tomar medicação oral ou náuseas e vômitos significativos, má absorção, derivação biliar externa ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada da medicação oral.
7. Terapia anticancerígena anterior, incluindo quimioterapia (quimioterapia com nitrosourea ou mitomicina deve ser realizada 6 semanas antes do início do tratamento do estudo), radioterapia, terapia alvo molecular ou outros medicamentos experimentais recebidos em ensaio clínico anterior ≤4 semanas; terapia endócrina ≤2 semanas ou ≤5 meia-vida (o que for mais curto) antes do início do tratamento do estudo.
8. Grande cirurgia dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo e todas as feridas cirúrgicas devem estar cicatrizadas e livres de infecção ou deiscência.
9. A vacinação com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas COVID-19, vacinas inativadas contra influenza).
10. Toxicidades anteriores de quimioterapia, radioterapia e outras terapias anticancerígenas, incluindo imunoterapia que não regrediram para grau ≤1 de gravidade (CTCAE v5.0), com exceção de alopecia, vitiligo ou evento(s) considerado(s) não clinicamente significativo(s) pelo Investigador.
11. História de evento(s) adverso(s) relacionado(s) imunológico(s) de Grau ≥3 ocorrido em tratamento anterior.
12. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral) dentro de 2 semanas antes da randomização ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo (pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo; pacientes com histórico de reação alérgica a contraste IV que requerem esteroides pré- o tratamento deve ter avaliações iniciais e subsequentes do tumor realizadas por ressonância magnética; o uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteroides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical são permitidos.
13. Apenas para parte de expansão: último tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
14. Uso concomitante de medicamentos/remédios que possam causar interações medicamentosas farmacocinéticas; Consumo de suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambola, pomelos, laranjas de Sevilha ou suco ou produtos dentro de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo (somente para a Parte de Escalonamento).
15. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC), incluindo edema cerebral, tratamento hormonal do sistema, progressão da doença devido a lesões intracranianas, metástases leptomeníngeas e outros sintomas clínicos relacionados a metástases do SNC (se doença estável > 8 semanas após o tratamento e livre de glicocorticóides podem ser inscritos ).

16. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer terapia, hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva.
    • Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência com base na demonstração repetida de QTcF >480 ms ou história de síndrome de intervalo QT longo corrigido (QTc) (Nota: intervalo QTc corrigido pela fórmula de Fridericia). Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50% ou abaixo do limite inferior do normal (o que for maior)
17. Vírus da imunodeficiência humana conhecido ou hepatite B ativa, ou infecção ativa por hepatite C ou tuberculose ativa. Testes positivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo para o núcleo Ag da hepatite B ou RNA da hepatite C no soro. (indivíduos com histórico de infecção por hepatite C, mas teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite C negativo e indivíduos com hepatite B com anticorpo de superfície positivo para hepatite B são permitidos)
18. Pacientes com ascite refratária/descontrolada ou derrame pleural. Pacientes com cateteres de demora são permitidos.
19. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo.
20. Pacientes do sexo masculino ou feminino não esterilizados cirurgicamente com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
21. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 5 meias-vidas compostas mais 60 dias após interromper o medicamento do estudo e não devem ser pais neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
22. Quaisquer outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, infecção ativa ou qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, possa comprometer a adesão ao protocolo, interferir na interpretação dos resultados do estudo ou predispor o paciente a riscos de segurança .