En undersøgelse for at vurdere sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af ABSK043 hos patienter med avanceret solid tumor

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular før screening.
2. Mand eller kvinde i alderen 18 år eller ældre (eller anden aldersgruppe påkrævet af lokale regler eller IRB).
3. For eskaleringsdelen: Patienter skal have histologisk bekræftede solide tumorer, der har udviklet sig på eller intolerance over for standardbehandling, eller som ingen standardterapi eksisterer, eller som nægter at modtage standardterapi.

For udvidelsesdel:

1. Melanom-kohorte: Patienter skal have histologisk bekræftet melanom, der har udviklet sig på eller intolerance over for standardbehandling (inklusive immun-checkpoint-hæmmere), eller som ingen standardbehandling eksisterer, eller som nægter at modtage standardbehandling
2. MSI-H/dMMR-kohorte: Patienter skal have histologisk bekræftede solide tumorer, der huser MSI-H eller dMMR, som har udviklet sig på eller intolerance over for standardbehandling, eller som ingen standardterapi eksisterer, eller som nægter at modtage standardterapi.
3. Patienter skal have mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1.

4. Patienter er villige til at modtage biopsi. 4. ECOG præstationsstatus 0 eller 1 5. Forventet levetid ≥3 måneder 6. Tilstrækkelig organfunktion og knoglemarvsfunktion som angivet af følgende screeningsvurderinger udført inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Blodpladetal (PLT) ≥75×109/L uden transfusioner inden for 14 dage før 1. dosis
   3. Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L
   4. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   5. Aspartattransaminase (AST)/alanintransaminase (ALT), ≤3×ULN (≤5×ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser).
   6. Serumkreatinin (Cr) på ≤1,5×ULN for referencelaboratoriet eller kreatininclearance (Crcl) ≥50 mL/min baseret enten på urinopsamling eller Cockcroft-Gault-estimering

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i forsøgsproduktet.
2. Kun til udvidelsesdel MSI-H eller dMMR-kohorte: tidligere behandlet med PD-(L)1-vejhæmmere (herunder monoklonalt antistof og småmolekylære midler).
3. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonefritis osv.
4. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet, historie med strålings-pneumonitis i strålingsfeltet (fibrosis) er tilladt.
5. Kun til ekspansionsdel: Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, eller andre in situ-kræftformer.
6. Manglende evne til at tage oral medicin eller betydelig kvalme og opkastning, malabsorption, ekstern galde-shunt eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af oral medicin.
7. Tidligere anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi (kemoterapi med nitrosourea eller mitomycin bør være 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), strålebehandling, molekylær målrettet terapi eller andre undersøgelseslægemidler modtaget i tidligere kliniske forsøg ≤4 uger; endokrin behandling ≤2 uger eller ≤5 halveringstid (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
8. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet og alle operationssår skal være helet og fri for infektion eller dehiscens.
9. Vaccination med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under forsøget er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner (f.eks. COVID-19-vacciner, inaktiverede influenzavacciner).
10. Tidligere toksiciteter fra kemoterapi, strålebehandling og andre anti-cancerbehandlinger, inklusive immunterapi, der ikke er faldet til grad ≤1 sværhedsgrad (CTCAE v5.0) med undtagelse af alopeci, vitiligo eller hændelser, der anses for ikke-klinisk meningsfulde af efterforskeren.
11. Anamnese med grad ≥3 immunrelaterede bivirkninger forekom i tidligere behandling.
12. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumor-nekrosefaktormidler) inden for 2 uger før tilfældigt randomiseringsbehov for medicinering af systemet eller anticiperet immunsuppression. forsøget (patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan inkluderes i undersøgelsen; patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver præ-steroid steroid. behandling bør have baseline og efterfølgende tumorvurderinger udført ved hjælp af MR; brugen af ​​inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.
13. Kun til udvidelsesdel: sidste behandling med terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Samtidig brug af de lægemidler/midler, der kan forårsage farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner; Indtagelse af grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, granatæbler, starfruit, pomelo, Sevilla-appelsiner eller juice eller produkter inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (kun for Escalation Part).
15. Aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) inklusive cerebralt ødem, systemhormonbehandling, sygdomsprogression på grund af intrakranielle læsioner, leptomeningeal metastaser og andre kliniske symptomer relateret til CNS-metastaser (hvis stabil sygdom > 8 uger efter behandling og fri for glukokortikoider kan indskrives ).

16. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

    • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdomme, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertetilstand såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertekarrytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension eller kongestiv hjertesvigt.
    • Baseline-forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval baseret på gentagen påvisning af QTcF >480 ms eller historie med langt QT-intervalkorrigeret (QTc) syndrom (Bemærk: QTc-interval korrigeret med Fridericias formel). Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % eller under den nedre grænse for normal (alt efter hvad der er højere)
17. Kendt human immundefektvirus eller aktiv hepatitis B, eller aktiv hepatitis C-infektion eller aktiv tuberkulose. Positive tests for hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) eller antistof mod hepatitis B kerne Ag eller hepatitis C RNA i serum. (personer med en historie med hepatitis C-infektion, men negativ hepatitis C-virus polymerase kædereaktion (PCR) test og forsøgspersoner med hepatitis B med positivt hepatitis B overfladeantistof er tilladt)
18. Patienter med refraktær/ukontrolleret ascites eller pleural effusion. Patienter med indlagt katetre er tilladt.
19. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditet, bekræftet af en positiv laboratorietest for humant choriongonadotropin (hCG) inden for 7 dage før starten af ​​studielægemidlet.
20. Ikke-kirurgisk steriliserede mandlige eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 5 sammensatte halveringstider plus 60 dage efter at have stoppet undersøgelsesmedicinen, og de bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
22. Enhver anden klinisk signifikant komorbiditet, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens vurdering kan kompromittere overholdelse af protokollen, forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater eller disponere patienten for sikkerhedsrisici .