Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di ABSK043 in pazienti con tumore solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima dello screening.
2. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni (o altra fascia di età richiesta dalle normative locali o dall'IRB).
3. Per la parte di escalation: i pazienti devono avere tumori solidi istologicamente confermati che sono progrediti o intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard o che rifiutano di ricevere la terapia standard;

Per la parte di espansione:

1. Coorte di melanoma: i pazienti devono avere un melanoma istologicamente confermato che è progredito o intollerante alla terapia standard (inclusi gli inibitori del checkpoint immunitario) o per i quali non esiste una terapia standard o che rifiuta di ricevere la terapia standard
2. Coorte MSI-H/dMMR: i pazienti devono avere tumori solidi confermati istologicamente che ospitano MSI-H o dMMR che sono progrediti o intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard o che rifiutano di ricevere la terapia standard.
3. I pazienti devono avere almeno una lesione target misurabile secondo RECIST 1.1.

4. I pazienti sono disposti a ricevere la biopsia. 4. Performance status ECOG 0 o 1 5. Aspettativa di vita ≥3 mesi 6. Adeguata funzionalità d'organo e funzionalità del midollo osseo come indicato dalle seguenti valutazioni di screening eseguite entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Conta piastrinica (PLT) ≥75×109/L senza trasfusioni entro 14 giorni prima della 1a dose
   3. Emoglobina (Hb) ≥90 g/L
   4. Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN
   5. Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT), ≤3×ULN (≤5×ULN in presenza di metastasi epatiche).
   6. Creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN per il laboratorio di riferimento o clearance della creatinina (Crcl) ≥50 mL/min sulla base della raccolta delle urine o della stima di Cockcroft-Gault

Criteri di esclusione:

1. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto sperimentale.
2. Solo per la parte di espansione coorte MSI-H o dMMR: precedentemente trattata con inibitori della via PD-(L)1 (inclusi anticorpi monoclonali e piccoli agenti molecolari).
3. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite, ecc.
4. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening, anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso.
5. Solo per la parte di espansione: ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o altri tumori in situ.
6. Incapacità di assumere farmaci per via orale o nausea e vomito significativi, malassorbimento, shunt biliare esterno o resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento dei farmaci per via orale.
7. Precedente terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia (la chemioterapia con nitrosourea o mitomicina deve essere effettuata 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio), radioterapia, terapia a bersaglio molecolare o altri farmaci sperimentali ricevuti in precedenti studi clinici ≤4 settimane; terapia endocrina ≤2 settimane o ≤5 emivita (qualunque sia la più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Interventi di chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio e tutte le ferite chirurgiche devono essere guarite e prive di infezione o deiscenza.
9. La vaccinazione con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio e durante la sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad es. vaccini COVID-19, vaccini influenzali inattivati).
10. Precedenti tossicità da chemioterapia, radioterapia e altre terapie antitumorali, inclusa l'immunoterapia, che non sono regredite al grado di gravità ≤1 (CTCAE v5.0) ad eccezione di alopecia, vitiligine o eventi considerati non clinicamente significativi dall'investigatore.
11. Storia di eventi avversi immuno-correlati di Grado ≥3 verificatisi durante il trattamento precedente.
12. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 2 settimane prima della randomizzazione, o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio (i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio; il trattamento deve prevedere valutazioni basali e successive del tumore mediante risonanza magnetica; è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad es.
13. Solo per la parte di espansione: ultimo trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
14. Uso concomitante di farmaci/rimedi che possono causare interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco; Consumo di succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, melograni, carambola, pomelo, arance di Siviglia o succhi o prodotti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (solo per la Parte Escalation).
15. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) incluso edema cerebrale, trattamento ormonale di sistema, progressione della malattia dovuta a lesioni intracraniche, metastasi leptomeningee e altri sintomi clinici correlati alle metastasi del SNC (se la malattia è stabile> 8 settimane dopo il trattamento e senza glucocorticoidi possono essere arruolati ).

16. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    • Cardiopatia di classe III o IV della New York Heart Association, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca incontrollata come angina pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa che richieda terapia, ipertensione incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia.
    • Prolungamento al basale dell'intervallo QT corretto in base alla dimostrazione ripetuta di QTcF >480 ms o anamnesi di sindrome con intervallo QT lungo corretto (QTc) (Nota: intervallo QTc corretto dalla formula di Fridericia). Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o inferiore al limite inferiore del normale (qualunque sia il più alto)
17. Virus dell'immunodeficienza umana nota o epatite B attiva o infezione da epatite C attiva o tubercolosi attiva. Test positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), o l'anticorpo contro l'Ag core dell'epatite B o l'RNA dell'epatite C nel siero. (sono ammessi soggetti con storia di infezione da epatite C ma test di reazione a catena della polimerasi (PCR) del virus dell'epatite C negativo e soggetti con epatite B con anticorpi di superficie dell'epatite B positivi)
18. Pazienti con ascite refrattaria/non controllata o versamento pleurico. Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza.
19. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), in cui la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
20. I pazienti maschi o femmine non sterilizzati chirurgicamente in età fertile devono accettare di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
21. - Maschi sessualmente attivi, a meno che non utilizzino un preservativo durante il rapporto durante l'assunzione del farmaco e per 5 emivite composte più 60 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
22. Qualsiasi altra comorbilità clinicamente significativa, come malattia polmonare incontrollata, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la conformità al protocollo, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o predisporre il paziente a rischi per la sicurezza .