Loisten poisto ja suoja infektioilta (PCPI) Sambiassa

Maailman terveysjärjestö (WHO) julkaisi äskettäin uudet malarian kemoprevention suuntaviivat, jotka sisälsivät suosituksen monivuotisen malarian kemoprevention (PMC) tarjoamisesta sulfadoksiinipyrimetamiinilla (SP) lapsille, jotka asuvat alueilla, joilla malarian leviäminen on korkea. PMC on jatkoa interventiolle, joka tunnettiin alun perin malarian jaksoittaisena ehkäisevänä hoitona imeväisille (IPTi), joka sisälsi SP-annostuksen 2, 3 ja 9 kuukauden ikäisille Essential Programme on Immunization (EPI) rokotuskäynneille, jotka tapahtuivat samanaikaisesti. toisella ja kolmannella annoksella DPT/Penta- ja tuhkarokkorokotteita. Uusien PMC-ohjeiden mukaisesti maita kannustetaan nyt lisäämään SP-annosten määrää ja tiheyttä sekä pidentämään tavoiteikää ensimmäisen elinvuoden jälkeen.(1) PMC:tä tukevat todisteet tulevat osittain meta-analyysistä (2) kuudesta satunnaistetusta lumekontrolloidusta tutkimuksesta (3–8), jotka osoittivat SP:n suojaavan vaikutuksen kliinistä malariaa, anemiaa, malariainfektion aiheuttamia sairaalahoitoja ja kaikkia syitä aiheuttavaa sairaalahoitoa vastaan. sisäänpääsyt. SP-resistenssin biomarkkerit vaihtelevat kuitenkin eri malaria-endeemisissä olosuhteissa ja niiden on osoitettu vaarantavan sen suojaavaa vaikutusta.

Itä- ja Etelä-Afrikassa Plasmodium falciparum -parasiiteilla on suuri määrä mutaatioita Pfdhfr- ja Pfdhps-geeneissä, joiden vaikutusaste vaihtelee. Esimerkiksi Mosambikissa SP suojasi malariatartunnalta huolimatta Pfdhps A437G plus K540E -kaksoismutaatiosta, joka kiertää yli puolessa, 52,3 %:ssa P. falciparum (Pf) -loisista.(5,9,10) Sitä vastoin SP ei osoittanut suojaavaa vaikutusta IPTi-tutkimuksessa Koillis-Tansaniassa (11), jossa 94,3 prosentilla Pf-loisista oli Pfdhps K540E. Tässä kokeessa Pfdhps A581G -mutaatio oli kuitenkin myös läsnä 55,0 %:ssa Pf-loisista, mikä muodosti haplotyypin ISGEGA kodoneissa 431, 436, 437, 540, 581 ja 613.(12) Siten Pf näyttää olevan erittäin resistentti SP:lle, jossa A581G-mutaatio ilmentyy samanaikaisesti K540E:n kanssa. Onneksi SP:llä varustettua PMC:tä varten Itä-Afrikassa on vain vähän paikkoja, joissa K540E:n ja A581G:n yhdistelmä liikkuu; useimmilla Keski-, Itä- ja Etelä-Afrikan alueilla on loisia, jotka sisältävät K540E:n ilman A581G-mutaatiota (Pfdhps haplotype ISGEAA). ISGEAA-haplotyypin esiintyvyyskynnystä, jossa SP ei enää ole suojaava, ei tunneta. Ylärajaa ei todellakaan ole, vaikka tämän vahvistamiseksi tarvitaan empiirisiä tutkimuksia.

Länsi-Afrikassa, erityisesti Sahelin alueella, on nousemassa loisten genotyyppejä, joissa on erillinen haplotyyppi Pfdhps, VAGKGS,(13,14), josta puuttuu K540E. Nämä havainnot ovat peräisin molekyyliseurannasta, joka on suoritettu malarian ajoittaisen ennaltaehkäisevän raskaudenaikaisen hoidon (IPTp) ja SP:n kanssa ja kausiluonteisen malarian kemoprevention (SMC) kanssa, joka kohdistuu alle 5-vuotiaisiin lapsiin SP:n ja amodiakiinin (AQ) yhdistelmällä. . VAGKGS-haplotyyppi ja siihen liittyvä VAGKAS on raportoitu 2–40 prosentissa Pf-loisista Kamerunissa, Tšadissa, Nigerissä ja Nigeriassa. Näitä genotyyppejä sisältävien loisten nykyinen jakautuminen on kuvattu vain osittain, ja näiden mutaatioiden vaikutus loisten herkkyyteen SP:lle on edelleen tuntematon. Siitä huolimatta on mahdollista, että Pfdhps-VAGKGS:ää sisältävät loiset uhkaavat PMC:n tehokkuutta SP:n tai muiden SP:tä sisältävien kemoprevention strategioiden kanssa joissakin Länsi-Afrikan Sahelin osissa. Siten on olemassa kaksi selkeää todistelua, yksi Itä-/Etelä-Afrikassa ja toinen Länsi-Afrikassa, joita PCPI-protokolla (parasite clearance and protection frominfektio) on kehitetty täyttämään. Tämä PCPI-protokollan versio on kirjoitettu käytettäväksi Sambiassa. Kamerunille valmistellaan toinen PCPI-protokolla eri otoskooilla, mutta lähestymistapa on sama.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida malarian kemoprevention kerta-annos, jossa genotyypit (Pfdhps haplotyypit ISGEAA ja VAGKG/AS) liittyvät SP-resistenssiin terveillä ja oireettomilla 3-5-vuotiailla lapsilla, joilla on tuntematon loisen asema. . Sambiassa tutkijoiden tavoitteena on mitata loisten puhdistumaa ja suojausta malarian kemoprevention aiheuttamalta infektiolta 63 päivän ajan Pfdhps K540E -mutaation läsnä ollessa/poissa ollessa. Kamerunissa tavoitteena on mitata sama, mutta VAGKGS-haplotyypin läsnä ollessa/poissa ollessa.

WHO:n uudet kemoprevention-ohjeet poistavat 12 kuukauden yläikärajan, jotta maat voivat arvioida PMC:tä laajemman ikäryhmän kesken. Tutkijat valitsivat kelpoisuuden ikäjakauman 3 vuodesta 0 päivää 4 vuoteen ja 364 päivään perusteluna sillä, että 3–4-vuotiaat sietävät PMC-annostusta todennäköisemmin kuin 0–2-vuotiaat lapset. Heillä on myös todennäköisemmin jonkin verran vaatimatonta puoliimmuniteettia, ja siksi heillä on pienempi todennäköisyys kehittää kliininen malariajakso seurantajakson aikana verrattuna 0–2-vuotiaisiin lapsiin.

Kelpoisuusseulonnan jälkeen oireettomat lapset satunnaistetaan kliinisen tutkimuksen ja lämpötilalukeman perusteella toiseen kahdesta hoitoryhmästä päivänä miinus 7 (katso laatikko 1). SP-ryhmään satunnaistetut lapset saavat lumelääkettä artesunaattimonoterapiassa seitsemän peräkkäisenä päivänä. Päivänä 0 näille lapsille annetaan sitten SP. Sitä vastoin AS-ryhmään satunnaistetut lapset saavat aktiivista artesunaattimonoterapiaa seitsemänä peräkkäisenä päivänä ja sitten SP-plaseboa päivänä 0. AS-ryhmä perustaa yhden alaryhmän lapsista, jotka ovat loistavapaita päivänä 0, ja sallivat tarkka arvio taustaesiintymisestä (heijastaa tartunnan voimakkuutta), jolle kaikki ryhmät altistuvat seurannan aikana. Lisäksi tämä ryhmä mahdollistaa tarkemman arvion Pfdhps 540E -mutaatioiden taustalla olevasta esiintymistiheydestä loispopulaatiossa. Osa perusteluista on myös tarkastella loisten puhdistumaa niiden keskuudessa, jotka olivat qPCR-positiivisia päivänä 0, ja aikaa infektion esiintymiseen qPCR-negatiivisten joukossa päivänä 0. Tämä antaa tietoja mallien parametreista, joita tutkijat käyttävät data-analyyseissä. . Kaikkia seurataan yhteensä 70 päivää ja 63 päivää (yhteensä 9 viikon ajanjakso) hoidon jälkeen.

Laatikko 1: Yhteenveto hoidoista ja lapsista ryhmäkohtaisesti Hoito sulfadoksiini-pyrimetamiini (SP)* artesunaattimonoterapia (AS)**

*Seitsemän päivän päivittäinen plaseboartesunaattikurssi sisällytetään päivästä -7

**Seitsemän päivän artesunaattikurssi alkaen päivänä -7 ja sen jälkeen yksi SP-lääkekurssi päivänä 0

Näytteenotto suoritetaan määrätyillä käynneillä päivinä 0, 2, 5, 7, 14, 21 ja 28, kun lapset pitävät verta filmidiaa varten ja kuivaavat veripisteet (DBS) suodatinpaperille. . Päivinä 35, 42, 49, 56 ja 63 käyntiä kerätään vain DBS. Tutkimuslääkäri on käytettävissä 24 tuntia vuorokaudessa suunnittelemattomille käynneille tarkastelemaan tutkimushenkilöitä, joilla on oireita.

Kaikille lapsille tehdään seulonta malarian oireiden varalta, mukaan lukien lämpötilan mittaus, kaikilla kontakteilla - määräaikaisilla ja suunnittelemattomilla käynneillä - heidän osallistumisensa aikana tutkimukseen. Kaikille oireisille lapsille tehdään malarian pikadiagnostiikkatesti (RDT) ja otetaan verikoe. Jos lapsi on RDT-positiivinen millä tahansa suunnitellulla tai suunnittelemattomalla käynnillä, RDT tallennetaan tulevaa genotyyppiä varten erillisen DBS:n keräämisen sijaan. Kaikissa tapauksissa, joissa RDT on positiivinen, lapset saavat täyden ensilinjan hoitojakson, artemetri-lumefantriini (AL). Lapset, joilla on RDT-diagnoosi, eivät enää vaikuta tutkimuksen tuleviin päätepisteisiin, mutta heitä pyydetään jatkamaan oireiden seulontaa koko seurantajakson ajan päivään 63 saakka, ja jos oireita ilmenee, heidät testataan RDT:llä ja hoidetaan uudelleen ensilinjan hoidolla, jos todettiin positiivinen ja vähintään 28 päivää on kulunut heidän edellisestä AL-hoidetusta kuumejaksosta. Jos lapsella on toinen kuumeepisodi 28 päivän sisällä RDT-vahvistetun uusiutuvan parasitamian kanssa, Sambiassa annetaan toisen linjan hoito, dihydroartemisiniini-piperakiini (DP). Näin varmistetaan, että laadukas hoito on tasapuolista kaikille osallistujille hoitoryhmäjaosta riippumatta.

PCPI-protokollan seurannan kesto harkittiin huolellisesti. Useimpien malarian hoidon tehokkuutta koskevien tutkimussuunnitelmien ensisijaisena päätetapahtumana on parasitemia (läsnä/ei ole), mitattuna objektilasimikroskoopilla päivänä 28 (4 viikkoa) PCR-korjauksella. Tämä lähestymistapa on esitetty myös uudessa WHO:n kemoprevention tehokkuustutkimuksen (CPES) protokollassa. 15) Tämä tutkimus on yhdenmukainen PCPI-protokollan menettelytapojen kanssa. Näin ollen PCPI-tutkimuksista saadut tiedot ovat vertailukelpoisia muiden tutkimusten tietojen kanssa, mukaan lukien CPES-protokollaa käyttäen suoritetut tiedot. CPES-protokolla määrittelee kemoprevention tehokkuuden sekä kyvyksi poistaa olemassa olevat loiset että estää uuden infektion lyhyeksi ajaksi (28 päivää). PCPI-tutkimukset kuitenkin erottavat näiden kahden puhdistuman ja suojan tuloksen resistenssivaikutukset ja jatkavat seurantajaksoa päivään 63 (9 viikkoa). Tämä mahdollistaa uusia infektioita vastaan ​​suojaavan tehon paremman kvantifioinnin genotyypin mukaan, erityisesti kun herkempiä kantoja vastaan ​​suojatun suojan kesto on pidempi tai lähellä 28 päivää. Lisäksi 63 päivän seurannan valinta simuloi, mikä voisi olla suojaava teho skenaariossa, jossa lapsille annetaan kemopreventiona kahden kuukauden välein. Tämä tulee olemaan yhä tärkeämpää vertailutarkoituksiin meta-analyysien kautta pidempivaikutteisina interventioina, mukaan lukien monoklonaalisten hoitojen ja malariarokotteiden käyttöönotto.