Élimination des parasites et protection contre l'infection (PCPI) en Zambie

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a récemment publié de nouvelles lignes directrices sur la chimioprévention du paludisme qui comprenaient une recommandation pour la fourniture d'une chimioprévention pérenne du paludisme (PMC) avec de la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) aux enfants résidant dans des zones de forte transmission du paludisme. Le PMC est le successeur d'une intervention initialement connue sous le nom de traitement préventif intermittent du paludisme chez les nourrissons (IPTi) qui impliquait l'administration de SP aux enfants de 2, 3 et 9 mois lors des visites de vaccination du Programme essentiel de vaccination (PEV) qui coïncident avec avec les 2ème et 3ème doses des vaccins DTC/Penta et rougeole. Dans le cadre des nouvelles directives PMC, les pays sont désormais encouragés à augmenter le nombre et la fréquence des doses de SP et à étendre l'âge cible au-delà de la première année de vie.(1) Les preuves à l'appui de la PMC proviennent en partie d'une méta-analyse (2) de six essais randomisés contrôlés par placebo (3-8) qui ont démontré l'effet protecteur de la SP contre le paludisme clinique, l'anémie, les hospitalisations dues à une infection palustre et les hospitalisations toutes causes confondues. admissions. Cependant, les biomarqueurs de la résistance à la SP varient selon les contextes d'endémie palustre et il a été démontré qu'ils compromettent son effet protecteur.

En Afrique orientale et australe, les parasites Plasmodium falciparum sont porteurs d'une fréquence élevée de mutations dans les gènes Pfdhfr et Pfdhps avec différents degrés d'effet. Au Mozambique, par exemple, la SP protégeait contre l'infection palustre malgré la double mutation Pfdhps A437G plus K540E circulant chez plus de la moitié, soit 52,3 %, des parasites P. falciparum (Pf).(5,9,10). En revanche, la SP n’a montré aucun effet protecteur lors d’un essai IPTi mené dans le nord-est de la Tanzanie (11), où 94,3 % des parasites Pf présentaient le Pfdhps K540E. Cependant, dans cet essai, la mutation Pfdhps A581G était également présente chez 55,0 % des parasites Pf, formant l'haplotype ISGEGA aux codons 431, 436, 437, 540, 581 et 613.(12) Ainsi, Pf semble être très résistant à SP où la mutation A581G est exprimée simultanément avec K540E. Heureusement, pour les PMC avec SP, il existe peu d’endroits en Afrique de l’Est où circulent la combinaison du K540E et de l’A581G ; la plupart des régions d'Afrique centrale, orientale et australe ont des parasites qui contiennent le K540E sans la mutation A581G (haplotype Pfdhps ISGEAA). Le seuil de prévalence de l'haplotype ISGEAA auquel SP n'est plus protecteur est inconnu. En effet, il se peut qu’il n’y ait pas de limite supérieure, même si des études empiriques sont nécessaires pour le confirmer.

En Afrique de l’Ouest, en particulier dans la région du Sahel, il existe des génotypes de parasites émergents qui hébergent un haplotype distinct de Pfdhps, VAGKGS (13,14), dépourvu du K540E. Ces observations proviennent d'une surveillance moléculaire menée parallèlement à l'administration d'un traitement préventif intermittent du paludisme pendant la grossesse (TPIg) avec SP et d'une chimioprévention du paludisme saisonnier (SMC) qui cible les enfants de moins de 5 ans avec une combinaison de SP et d'amodiaquine (AQ). . L'haplotype VAGKGS et le VAGKAS associé ont été signalés dans 2 à 40 % des parasites Pf au Cameroun, au Tchad, au Niger et au Nigeria. La répartition actuelle des parasites hébergeant ces génotypes n'est que partiellement décrite et l'effet de ces mutations sur la sensibilité des parasites à la SP reste inconnu. Néanmoins, il est possible que les parasites hébergeant Pfdhps-VAGKGS constituent une menace pour l'efficacité des PMC avec SP ou d'autres stratégies de chimioprévention contenant de la SP dans certaines parties du Sahel ouest-africain. Il existe donc deux lacunes évidentes en matière de données probantes, une en Afrique de l’Est/australe et une autre en Afrique de l’Ouest, pour lesquelles le protocole PCPI (élimination des parasites et protection contre l’infection) a été développé. Cette version particulière du protocole PCPI a été écrite pour être utilisée en Zambie. Un autre protocole PCPI sera préparé pour le Cameroun avec des tailles d'échantillon différentes, mais l'approche sera la même.

Le but de cette étude est d'évaluer une dose unique de chimioprévention du paludisme où les génotypes (haplotypes Pfdhps ISGEAA et VAGKG/AS) sont associés à la résistance à la SP chez les enfants en bonne santé et asymptomatiques âgés de 3 à 5 ans avec un statut parasitaire inconnu. . En Zambie, l'objectif des enquêteurs est de mesurer l'élimination des parasites et la protection contre l'infection conférée par la chimioprévention du paludisme sur une période de 63 jours en présence/absence de la mutation Pfdhps K540E. Au Cameroun, l'objectif sera de mesurer la même chose, mais en présence/absence de l'haplotype VAGKGS.

Les nouvelles directives de chimioprévention de l'OMS suppriment la limite d'âge supérieure de 12 mois afin que les pays puissent évaluer la PMC sur une tranche d'âge plus large. Les enquêteurs ont sélectionné une tranche d'âge d'éligibilité allant de 3 ans et 0 jour à 4 ans et 364 jours, le motif étant que les enfants de 3 à 4 ans sont plus susceptibles de mieux tolérer le dosage de PMC que les enfants de 0 à 2 ans. Ils sont également plus susceptibles de présenter un niveau modeste de semi-immunité et sont donc moins susceptibles de développer un épisode clinique de paludisme au cours de la période de suivi par rapport aux enfants âgés de 0 à 2 ans.

Après vérification de l'éligibilité, les enfants asymptomatiques sur la base d'un examen clinique et d'une lecture de la température seront randomisés dans l'un des deux groupes de traitement le jour moins 7 (voir encadré 1). Les enfants randomisés dans le groupe SP recevront un placebo en monothérapie à l'artésunate pendant sept jours consécutifs. Au jour 0, ces enfants recevront ensuite du SP. En revanche, les enfants randomisés dans le groupe AS recevront une monothérapie active à l'artésunate pendant sept jours consécutifs, puis un placebo SP au jour 0. Le groupe AS établira un sous-ensemble d'enfants sans parasites au jour 0 et permettra une estimation précise de l'incidence de fond (reflétant l'intensité de la transmission) à laquelle tous les groupes seront exposés pendant le suivi. De plus, ce groupe permet une estimation plus précise de la fréquence sous-jacente des mutations Pfdhps 540E dans la population parasitaire. Une partie de la justification consiste également à examiner l'élimination des parasites chez ceux qui étaient positifs à la qPCR au jour 0 et le délai avant l'infection parmi ceux qui étaient négatifs à la qPCR au jour 0. Cela éclairera les paramètres des modèles que les enquêteurs utiliseront dans les analyses de données. . Tous seront suivis pendant 70 jours au total, 63 jours (période totale de 9 semaines) après le traitement.

Encadré 1 : Récapitulatif des traitements et des enfants par groupe Traitement sulfadoxine-pyriméthamine (SP)* artésunate en monothérapie (AS)**

*Un traitement quotidien de sept jours par placebo artésunate doit être inclus à partir du jour -7.

**Traitement d'artésunate de sept jours commençant le jour -7, suivi d'un traitement unique de placebo SP au jour 0.

Le prélèvement d'échantillons sera effectué lors des visites programmées les jours 0, 2, 5, 7, 14, 21 et 28 pendant que les enfants fournissent une piqûre de sang pour une lame de film et une tache de sang séché (DBS) sur du papier filtre. . Aux jours 35, 42, 49, 56 et 63 visites, seul le DBS sera collecté. Un médecin de l'étude sera disponible 24 heures sur 24 pour des visites imprévues afin d'examiner les sujets de l'étude qui développent des symptômes.

Tous les enfants seront soumis à un dépistage des symptômes du paludisme, y compris un contrôle de température, à tous les contacts - visites programmées et visites imprévues - au cours de leur participation à l'étude. Tous les enfants symptomatiques subiront un test de diagnostic rapide (TDR) du paludisme et un frottis sanguin sera effectué. Si un enfant est RDT-positif lors d'une visite programmée ou imprévue, le RDT sera conservé pour un génotypage futur plutôt que de collecter un DBS séparé. Dans tous les cas de RDT positif, les enfants recevront un traitement complet de première intention, artéméther-luméfantrine (AL). Les enfants qui ont un diagnostic RDT ne contribueront plus aux futurs critères d'évaluation de l'essai, mais il leur sera demandé de poursuivre le dépistage des symptômes pendant toute la période de suivi jusqu'au jour 63 et, s'ils présentent des symptômes, ils seront testés par RDT et à nouveau traité avec un traitement de première intention s'il s'avère positif et qu'au moins 28 jours se sont écoulés depuis leur précédent épisode fébrile traité par AL. Lorsqu'un enfant présente un deuxième épisode fébrile dans les 28 jours avec une parasitémie récurrente confirmée par RDT, le traitement de deuxième intention en Zambie, la dihydroartémisinine-pipéraquine (DP), sera administré. Cela garantit que les soins de qualité sont équitables pour tous les participants, quelle que soit la répartition des groupes de traitement.

La durée du suivi dans le protocole PCPI a été soigneusement étudiée. La plupart des modèles d'études sur l'efficacité du traitement du paludisme ont pour critère d'évaluation principal la parasitémie (présente/absente) mesurée par microscopie sur lame au jour 28 (4 semaines) avec correction PCR, une approche également décrite dans le nouveau protocole de l'étude sur l'efficacité de la chimioprévention de l'OMS (CPES).( 15) Cette étude est conforme aux procédures du protocole PCPI. Par conséquent, les données dérivées des études PCPI seront comparables aux données d'autres études, y compris celles menées à l'aide du protocole CPES. Le protocole CPES définit l'efficacité de la chimioprévention comme la capacité à éliminer les parasites existants et à prévenir une nouvelle infection pendant une courte période (de 28 jours). Cependant, les études PCPI sépareront les effets de résistance sur ces deux résultats de clairance et de protection et prolongeront la période de suivi jusqu'au jour 63 (9 semaines). Cela permet de mieux quantifier l’efficacité protectrice contre les nouvelles infections par génotype, notamment lorsque la durée moyenne de protection contre les souches plus sensibles est supérieure ou proche de 28 jours. De plus, le choix d’un suivi de 63 jours simule ce que pourrait être l’efficacité protectrice dans un scénario où la chimioprévention serait administrée aux enfants tous les deux mois. Cela deviendra de plus en plus important à des fins de comparaison grâce à des méta-analyses et à des interventions à action plus longue, notamment l'introduction de thérapies monoclonales et de vaccins contre le paludisme.