Paraziták eltávolítása és fertőzés elleni védelem (PCPI) Zambiában

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a közelmúltban új malária kemoprevenciós iránymutatást tett közzé, amely ajánlást tartalmazott az évelő malária kemoprevenció (PMC) biztosítására szulfadoxin-pirimetamin (SP) alkalmazásával a magas malária-fertőzöttségű területeken élő gyermekek számára. A PMC annak a beavatkozásnak az utódja, amelyet eredetileg a csecsemők maláriájának időszakos megelőző kezeléseként (IPTi) ismertek, amely során a gyermekek 2, 3 és 9 hónapos korukban SP-t adtak az Essential Program on Immunization (EPI) oltási látogatásai során, amelyek egybeesnek. a DPT/Penta és a kanyaró vakcina 2. és 3. adagjával. Az új PMC-irányelvek értelmében az országokat arra ösztönzik, hogy növeljék az SP-dózisok számát és gyakoriságát, és hosszabbítsák meg a céléletkort az első életéven túl.(1) A PMC-t alátámasztó bizonyíték részben hat randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat (3-8) metaanalíziséből (2) származik, amelyek igazolták az SP védőhatását klinikai malária, vérszegénység, maláriafertőzés miatti kórházi felvételek és minden okú kórházi kezelés ellen. felvételi. Az SP-rezisztencia biomarkerei azonban különböző malária endémiás körülmények között változnak, és kimutatták, hogy veszélyeztetik a védőhatását.

Kelet- és Dél-Afrikában a Plasmodium falciparum paraziták nagy gyakorisággal hordozzák a mutációkat a Pfdhfr és a Pfdhps génekben, eltérő hatásfokkal. Mozambikban például az SP védelmet nyújtott a maláriafertőzés ellen annak ellenére, hogy a Pfdhps A437G plus K540E kettős mutáció a P. falciparum (Pf) paraziták több mint felében, 52,3%-ában kering.(5,9,10) Ezzel szemben az SP nem mutatott protektív hatást egy északkelet-tanzániai IPTi-vizsgálatban (11), ahol a Pf paraziták 94,3%-a Pfdhps K540E-vel rendelkezett. Ebben a kísérletben azonban a Pfdhps A581G mutáció a Pf paraziták 55,0%-ában is jelen volt, és a 431., 436., 437., 540., 581. és 613. kodonnál az ISGEGA haplotípust alkotta.(12) Így úgy tűnik, hogy a Pf erősen rezisztens az SP-vel szemben, ahol az A581G mutáció a K540E-vel egyidejűleg expresszálódik. Szerencsére az SP-vel rendelkező PMC számára kevés olyan hely van Kelet-Afrikában, ahol a K540E és az A581G kombinációja kering; Közép-, Kelet- és Dél-Afrika legtöbb területén olyan paraziták találhatók, amelyek A581G mutáció nélkül tartalmazzák a K540E-t (Pfdhps haplotype ISGEAA). Az ISGEAA haplotípus előfordulási küszöbe, amelynél az SP már nem véd, ismeretlen. Valójában lehet, hogy nincs felső határ, bár ennek megerősítéséhez empirikus vizsgálatokra van szükség.

Nyugat-Afrikában, különösen a Száhel övezetben, vannak kialakulóban lévő parazita genotípusok, amelyek a Pfdhps, a VAGKGS (13, 14) külön haplotípusát hordozzák, amelyből hiányzik a K540E. Ezek a megfigyelések molekuláris monitorozásból származnak, amelyet a malária terhesség alatti időszakos megelőző kezelésével (IPTp) SP-vel, valamint szezonális malária kemoprevencióval (SMC) végeztek, amely 5 év alatti gyermekeket céloz meg SP és amodiaquin (AQ) kombinációjával. . A VAGKGS haplotípust és a kapcsolódó VAGKAS-t a Pf paraziták 2-40%-ában jelentették Kamerunban, Csádban, Nigerben és Nigériában. Az ezeket a genotípusokat hordozó paraziták jelenlegi eloszlását csak részben írták le, és ezeknek a mutációknak a paraziták SP-re való érzékenységére gyakorolt ​​hatása továbbra sem ismert. Mindazonáltal lehetséges, hogy a Pfdhps-VAGKGS-t hordozó paraziták veszélyt jelentenek a PMC hatékonyságára az SP-vel vagy más SP-t tartalmazó kemoprevenciós stratégiákkal a nyugat-afrikai Száhel övezet egyes részein. Így két egyértelmű bizonyítékhiány van, az egyik Kelet-/Dél-Afrikában és egy másik Nyugat-Afrikában, amelyek pótlására a PCPI (parazitatisztítás és fertőzés elleni védelem) protokollt fejlesztették ki. A PCPI protokoll ezen verziója Zambiában való használatra készült. Kamerun számára egy másik PCPI-protokoll készül, különböző mintaméretekkel, de a megközelítés ugyanaz lesz.

A tanulmány célja a malária egyszeri dózisú kemoprevenciójának értékelése, ahol a genotípusok (Pfdhps haplotípusok ISGEAA és VAGKG/AS) összefüggésbe hozhatók az SP rezisztenciával egészséges és tünetmentes, ismeretlen parazita státuszú, 3-5 éves gyermekek körében. . Zambiában a kutatók célja a paraziták kiürülésének és a malária kemoprevenciója által biztosított fertőzés elleni védelem mérése 63 napos időszakon keresztül a Pfdhps K540E mutáció jelenlétében/hiányában. Kamerunban ugyanennek a mérése lesz a cél, de a VAGKGS haplotípus jelenlétében/hiányában.

A WHO új kemoprevenciós irányelvei megszüntetik a 12 hónapos felső korhatárt, így az országok szélesebb korcsoportban értékelhetik a PMC-t. A vizsgálók 3 év és 0 nap és 4 év 364 nap közötti korcsoportot választottak ki, azzal az indoklással, hogy a 3-4 évesek nagyobb valószínűséggel tolerálják a PMC adagolását, mint a 0-2 éves gyermekek. Valószínűbb továbbá, hogy szerényebb szintű félimmunitásuk van, és ezért kisebb valószínűséggel alakul ki malária klinikai epizódja a követési időszakban, mint a 0-2 éves gyermekek.

A jogosultság szűrése után a tünetmentes gyermekeket klinikai vizsgálat és hőmérséklet-leolvasás alapján véletlenszerűen besorolják a két kezelési csoport egyikébe a mínusz 7. napon (lásd 1. doboz). Az SP-csoportba véletlenszerűen besorolt ​​gyermekek hét egymást követő napon placebo arteszunát monoterápiát kapnak. A 0. napon ezek a gyerekek SP-t kapnak. Ezzel szemben az AS-csoportba randomizált gyermekek hét egymást követő napon aktív artesunát monoterápiát kapnak, majd a 0. napon SP placebót. Az AS-csoport a 0. napon parazitamentes gyermekek egy alcsoportját hozza létre, és lehetővé teszi a a háttér előfordulásának pontos becslése (az átviteli intenzitást tükrözve), amelynek minden csoport ki lesz téve a nyomon követés során. Ezenkívül ez a csoport lehetővé teszi a Pfdhps 540E mutációk mögöttes gyakoriságának pontosabb becslését a parazita populációban. Az indoklás részét képezi az is, hogy megvizsgáljuk a paraziták kiürülését azok között, akik a 0. napon qPCR-pozitívak voltak, és a fertőzésig eltelt időt a qPCR-negatívak körében a 0. napon. Ez tájékoztatni fogja azon modellek paramétereit, amelyeket a vizsgálók az adatelemzés során fognak használni. . A kezelést követően összesen 70 napig, összesen 63 napig (összesen 9 hetes periódusban) követik nyomon.

1. doboz: A kezelések és a gyermekek összefoglalása csoportonként Kezelés szulfadoxin-pirimetamin (SP)* artesunát monoterápia (AS)**

* Hét napos napi placebo artesunát kúra a -7. naptól kezdve

**Hét napos artesunát kúra a -7. napon kezdődik, majd a 0. napon egy egyszeri SP placebo kúra következik

A mintavétel a 0., 2., 5., 7., 14., 21. és 28. napon tervezett látogatások alkalmával történik, amikor a gyerekek egy tűszúrást adnak a vérből egy filmlemezhez, és egy szárított vérfoltot (DBS) szűrőpapíron. . A 35., 42., 49., 56. és 63. napon csak a DBS gyűjtése történik. A vizsgálatot végző orvos a nap 24 órájában rendelkezésre áll a nem tervezett látogatásokhoz, hogy áttekintse azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél tünetek jelentkeznek.

Valamennyi gyermeket a malária tüneteire szűrnek, beleértve a testhőmérséklet-ellenőrzést is, minden kapcsolatfelvételkor – tervezett és előre nem tervezett látogatások alkalmával – a vizsgálatban való részvételük során. Minden tünettel rendelkező gyermeknél malária gyorsdiagnosztikai tesztet (RDT) végeznek, és vérfilmet vesznek. Ha egy gyermek RDT-pozitív bármely tervezett vagy nem tervezett látogatás alkalmával, az RDT-t a jövőbeni genotipizálás céljából tárolják, nem pedig külön DBS-t. A pozitív RDT minden esetben a gyermekek teljes első vonalbeli terápia, artemether-lumefantrin (AL) kezelésben részesülnek. Az RDT diagnózissal rendelkező gyermekek a továbbiakban nem járulnak hozzá a vizsgálat jövőbeli végpontjaihoz, de felkérik őket, hogy folytassák a tünetszűrést a teljes követési időszakban a 63. napig, és ha tünetek jelentkeznek, RDT és ismét első vonalbeli terápiával kezelték, ha pozitívnak bizonyultak, és legalább 28 nap telt el az előző AL-kezelt lázas epizód óta. Ha egy gyermeknek 28 napon belül van egy második lázas epizódja RDT-vel megerősített visszatérő parazitaemiával, Zambiában a második vonalbeli kezelést, a dihidroartemisinin-piperakint (DP) adják be. Ez biztosítja, hogy a minőségi ellátás minden résztvevő számára egyenlő legyen, függetlenül a kezelési csoportok elosztásától.

A PCPI protokollban a nyomon követés időtartamát gondosan mérlegelték. A malária-kezelés hatékonyságára vonatkozó legtöbb vizsgálati terv elsődleges végpontja a parazitaemia (van/hiányzik), amelyet tárgylemezmikroszkóppal mérnek a 28. napon (4 hét) PCR-korrekcióval, amely megközelítést a WHO új kemoprevenciós hatékonysági vizsgálata (CPES) is felvázolja. 15) Ez a tanulmány összhangban van a PCPI protokoll eljárásaival. Következésképpen a PCPI-vizsgálatokból származó adatok összehasonlíthatók lesznek más tanulmányokból származó adatokkal, beleértve a CPES-protokoll használatával végzett vizsgálatokat is. A CPES protokoll a kemoprevenció hatékonyságát úgy határozza meg, mint a meglévő paraziták eltávolításának képességét és egy új fertőzés megelőzését egy rövid ideig (28 napig). A PCPI-vizsgálatok azonban különválasztják a kiürülés és a védelem e két kimenetelére gyakorolt ​​rezisztenciahatásokat, és meghosszabbítják a követési időszakot a 63. napig (9 hét). Ez lehetővé teszi az új fertőzésekkel szembeni védekezési hatékonyság jobb számszerűsítését genotípusonként, különösen akkor, ha az érzékenyebb törzsekkel szembeni védelem átlagos időtartama magasabb vagy közel 28 nap. Ezenkívül a 63 napos utánkövetés azt szimulálja, hogy mi lehet a védőhatás abban a forgatókönyvben, amikor kéthavonta kemoprevenciót alkalmaznak a gyermekeknek. Ez egyre fontosabb lesz az összehasonlítás szempontjából a metaanalízisek, mint a hosszabb hatású beavatkozások révén, beleértve a monoklonális terápiák és a malária elleni oltások bevezetését.