Parasitenbeseitigung und Schutz vor Infektionen (PCPI) in Sambia

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat kürzlich neue Richtlinien zur Malaria-Chemoprävention veröffentlicht, die eine Empfehlung für die Bereitstellung einer ganzjährigen Malaria-Chemoprävention (PMC) mit Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) für Kinder in Gebieten mit hoher Malariaübertragung enthalten. PMC ist der Nachfolger einer Intervention, die ursprünglich als intermittierende vorbeugende Behandlung von Malaria bei Säuglingen (IPTi) bekannt war und die SP-Dosierung von Kindern im Alter von 2, 3 und 9 Monaten während gleichzeitiger Impfbesuche des Essential Program on Immunization (EPI) umfasste mit der 2. und 3. Dosis des DPT/Penta- und Masernimpfstoffs. Gemäß den neuen PMC-Richtlinien werden die Länder nun aufgefordert, die Anzahl und Häufigkeit der SP-Dosen zu erhöhen und das Zielalter über das erste Lebensjahr hinaus zu verlängern.(1) Beweise für PMC stammen teilweise aus einer Metaanalyse (2) von sechs randomisierten, placebokontrollierten Studien (3-8), die die schützende Wirkung von SP gegen klinische Malaria, Anämie, Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Malariainfektion und Krankenhausaufenthalte aller Ursachen zeigten Admissions. Biomarker der SP-Resistenz variieren jedoch je nach Malaria-Endemiegebiet und beeinträchtigen nachweislich deren Schutzwirkung.

In Ost- und Südafrika tragen Plasmodium falciparum-Parasiten eine hohe Häufigkeit von Mutationen in den Pfdhfr- und Pfdhps-Genen mit unterschiedlichem Wirkungsgrad. In Mosambik beispielsweise schützte SP vor einer Malariainfektion, obwohl die Doppelmutation Pfdhps A437G plus K540E in über der Hälfte (52,3 %) der P. falciparum (Pf)-Parasiten zirkulierte.(5,9,10) Im Gegensatz dazu zeigte SP in einem IPTi-Versuch im Nordosten Tansanias (11), wo 94,3 % der Pf-Parasiten Pfdhps K540E aufwiesen, keine schützende Wirkung. Allerdings war in diesem Versuch die Pfdhps-A581G-Mutation auch in 55,0 % der Pf-Parasiten vorhanden und bildete den Haplotyp ISGEGA an den Codons 431, 436, 437, 540, 581 und 613.(12) Somit scheint Pf sehr resistent gegen SP zu sein, wenn die A581G-Mutation gleichzeitig mit K540E exprimiert wird. Glücklicherweise gibt es für PMC mit SP nur wenige Standorte in Ostafrika, an denen die Kombination aus K540E und A581G im Umlauf ist; In den meisten Gebieten Zentral-, Ost- und Südafrikas gibt es Parasiten, die K540E ohne die A581G-Mutation enthalten (Pfdhps-Haplotyp ISGEAA). Die Prävalenzschwelle des ISGEAA-Haplotyps, bei der SP keinen Schutz mehr bietet, ist unbekannt. Tatsächlich gibt es möglicherweise keine Obergrenze, obwohl empirische Studien erforderlich sind, um dies zu bestätigen.

In Westafrika, insbesondere in der Sahelzone, gibt es aufkommende Parasitengenotypen, die einen ausgeprägten Haplotyp von Pfdhps, VAGKGS, (13,14) beherbergen, dem das K540E fehlt. Diese Beobachtungen stammen aus der molekularen Überwachung, die parallel zur intermittierenden vorbeugenden Behandlung von Malaria in der Schwangerschaft (IPTp) mit SP und zur saisonalen Malaria-Chemoprävention (SMC) durchgeführt wurde, die auf Kinder unter 5 Jahren mit einer Kombination aus SP plus Amodiaquin (AQ) abzielt. . Der VAGKGS-Haplotyp und das verwandte VAGKAS wurden bei 2–40 % der Pf-Parasiten in Kamerun, Tschad, Niger und Nigeria nachgewiesen. Die aktuelle Verteilung der Parasiten, die diese Genotypen beherbergen, ist nur teilweise beschrieben, und die Auswirkung dieser Mutationen auf die Anfälligkeit der Parasiten für SP bleibt unbekannt. Dennoch ist es möglich, dass Parasiten, die Pfdhps-VAGKGS beherbergen, in einigen Teilen der westafrikanischen Sahelzone eine Bedrohung für die Wirksamkeit von PMC mit SP oder anderen SP-haltigen Chemopräventionsstrategien darstellen. Daher gibt es zwei eindeutige Beweislücken, eine in Ost-/Südafrika und eine in Westafrika, für deren Schließung das PCPI-Protokoll (Parasitenbeseitigung und Schutz vor Infektionen) entwickelt wurde. Diese spezielle Version des PCPI-Protokolls wurde für die Verwendung in Sambia geschrieben. Für Kamerun wird ein weiteres PCPI-Protokoll mit unterschiedlichen Stichprobengrößen erstellt, der Ansatz wird jedoch derselbe sein.

Ziel dieser Studie ist die Bewertung einer Einzeldosis Malaria-Chemoprävention, bei der Genotypen (Pfdhps-Haplotypen ISGEAA und VAGKG/AS) mit SP-Resistenz bei gesunden und symptomfreien Kindern im Alter zwischen 3 und 5 Jahren mit unbekanntem Parasitenstatus assoziiert sind . In Sambia besteht das Ziel der Forscher darin, die Parasitenbeseitigung und den Infektionsschutz durch Malaria-Chemoprävention über einen Zeitraum von 63 Tagen in Gegenwart/Fehlen der Pfdhps-K540E-Mutation zu messen. In Kamerun wird das Ziel darin bestehen, dasselbe zu messen, jedoch in Anwesenheit/Fehlen des VAGKGS-Haplotyps.

Die neuen Chemopräventionsrichtlinien der WHO heben die Altersobergrenze von 12 Monaten auf, sodass die Länder PMC anhand eines breiteren Altersspektrums bewerten können. Die Forscher wählten einen Altersbereich für die Teilnahmeberechtigung von 3 Jahren und 0 Tagen bis 4 Jahren und 364 Tagen mit der Begründung, dass 3- bis 4-Jährige die PMC-Dosierung mit größerer Wahrscheinlichkeit besser vertragen als Kinder im Alter von 0 bis 2 Jahren. Außerdem ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie ein gewisses Maß an Halbimmunität aufweisen und daher im Vergleich zu Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren im Vergleich zu Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren weniger wahrscheinlich einen klinischen Malariaschub während der Nachbeobachtungszeit entwickeln.

Nach dem Screening auf Eignung werden asymptomatische Kinder auf der Grundlage einer klinischen Untersuchung und einer Temperaturmessung am Tag minus 7 randomisiert einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt (siehe Kasten 1). Kinder, die in die SP-Gruppe randomisiert werden, erhalten an sieben aufeinanderfolgenden Tagen eine Placebo-Artesunat-Monotherapie. Am Tag 0 erhalten diese Kinder dann SP. Im Gegensatz dazu erhalten Kinder, die in die AS-Gruppe randomisiert wurden, an sieben aufeinanderfolgenden Tagen eine aktive Artesunat-Monotherapie und dann am Tag 0 ein SP-Placebo. Die AS-Gruppe wird eine Untergruppe von Kindern festlegen, die am Tag 0 parasitenfrei sind, und eine ermöglichen genaue Schätzung der Hintergrundinzidenz (die die Übertragungsintensität widerspiegelt), der alle Gruppen während der Nachuntersuchung ausgesetzt sein werden. Darüber hinaus ermöglicht diese Gruppe eine genauere Schätzung der zugrunde liegenden Häufigkeit von Pfdhps 540E-Mutationen in der Parasitenpopulation. Ein Teil des Grundprinzips besteht auch darin, die Parasitenbeseitigung bei denjenigen zu untersuchen, die am Tag 0 qPCR-positiv waren, und die Zeit bis zum Auftreten einer Infektion bei qPCR-negativen Personen am Tag 0. Dies wird Parameter von Modellen beeinflussen, die die Forscher in Datenanalysen verwenden werden . Alle werden insgesamt 70 Tage und 63 Tage (insgesamt 9 Wochen) nach der Behandlung beobachtet.

Kasten 1: Zusammenfassung der Behandlungen und Kinder pro Gruppe Behandlung Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP)* Artesunat-Monotherapie (AS)**

*Siebentägige Behandlung mit täglichem Placebo-Artesunat, beginnend am Tag -7

**Siebentägige Behandlung mit Artesunat, beginnend am Tag -7, gefolgt von einer einzelnen Behandlung mit SP-Placebo am Tag 0

Die Probenentnahme wird bei geplanten Besuchen an den Tagen 0, 2, 5, 7, 14, 21 und 28 durchgeführt, während die Kinder einen Blutstich für einen Filmobjektträger und einen getrockneten Blutfleck (DBS) auf Filterpapier abgeben . An den Tagen 35, 42, 49, 56 und 63 der Besuche wird nur DBS gesammelt. Ein Studienarzt steht 24 Stunden am Tag für außerplanmäßige Besuche zur Verfügung, um Studienteilnehmer zu untersuchen, bei denen Symptome auftreten.

Alle Kinder werden während ihrer Teilnahme an der Studie bei allen Kontakten – geplanten und außerplanmäßigen Besuchen – auf Malariasymptome untersucht, einschließlich einer Temperaturkontrolle. Bei allen symptomatischen Kindern wird ein Malaria-Schnelltest (RDT) durchgeführt und ein Blutfilm entnommen. Wenn ein Kind bei einem geplanten oder außerplanmäßigen Besuch RDT-positiv ist, wird das RDT für zukünftige Genotypisierungen gespeichert, anstatt eine separate DBS zu sammeln. In allen Fällen einer positiven RDT erhalten die Kinder eine vollständige Erstlinientherapie, Artemether-Lumefantrin (AL). Kinder mit einer RDT-Diagnose tragen nicht mehr zu künftigen Endpunkten der Studie bei, werden jedoch gebeten, das Symptom-Screening über die gesamte Nachbeobachtungszeit bis zum 63. Tag fortzusetzen, und wenn sie symptomatisch sind, werden sie per RDT getestet erneut mit Erstlinientherapie behandelt, wenn ein positiver Befund vorliegt und seit der vorherigen AL-behandelten Fieberepisode mindestens 28 Tage vergangen sind. Wenn bei einem Kind innerhalb von 28 Tagen eine zweite Fieberepisode mit RDT-bestätigter rezidivierender Parasitämie auftritt, wird in Sambia die Zweitlinienbehandlung Dihydroartemisinin-Piperaquin (DP) verabreicht. Dies stellt sicher, dass eine qualitativ hochwertige Versorgung für alle Teilnehmer gleich ist, unabhängig von der Zuteilung der Behandlungsgruppen.

Die Dauer der Nachbeobachtung im PCPI-Protokoll wurde sorgfältig berücksichtigt. Die meisten Studiendesigns zur Wirksamkeit der Malariabehandlung haben einen primären Endpunkt der Parasitämie (vorhanden/nicht vorhanden), gemessen durch Objektträgermikroskopie am Tag 28 (4 Wochen) mit PCR-Korrektur, ein Ansatz, der auch im neuen Protokoll der WHO-Chemopräventionswirksamkeitsstudie (CPES) dargelegt wird.( 15) Diese Studie steht im Einklang mit den Verfahren für das PCPI-Protokoll. Folglich sind die aus PCPI-Studien gewonnenen Daten mit Daten aus anderen Studien vergleichbar, einschließlich solchen, die unter Verwendung des CPES-Protokolls durchgeführt wurden. Das CPES-Protokoll definiert die Wirksamkeit der Chemoprävention sowohl als die Fähigkeit, bestehende Parasiten zu beseitigen als auch eine neue Infektion für einen kurzen Zeitraum (von 28 Tagen) zu verhindern. PCPI-Studien werden jedoch Resistenzeffekte auf diese beiden Endpunkte Clearance und Schutz trennen und den Nachbeobachtungszeitraum bis Tag 63 (9 Wochen) verlängern. Dies ermöglicht eine bessere Quantifizierung der Schutzwirkung gegen Neuinfektionen nach Genotyp, insbesondere wenn die mittlere Schutzdauer gegen empfindlichere Stämme höher oder nahe bei 28 Tagen liegt. Darüber hinaus simuliert die Wahl einer Nachbeobachtungszeit von 63 Tagen, wie hoch die Schutzwirkung in einem Szenario sein könnte, in dem Kindern alle zwei Monate eine Chemoprävention verabreicht wird. Dies wird für Vergleichszwecke durch Metaanalysen als länger wirkende Interventionen, einschließlich der Einführung monoklonaler Therapien und Malaria-Impfstoffe, immer wichtiger.