Очистка от паразитов и защита от инфекций (PCPI) в Замбии

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно опубликовала новые рекомендации по химиопрофилактике малярии, которые включают рекомендацию проводить круглогодичную химиопрофилактику малярии (ПМК) с помощью сульфадоксина-пириметамина (СП) детям, проживающим в районах с высоким уровнем передачи малярии. PMC является преемником вмешательства, первоначально известного как периодическое профилактическое лечение малярии у младенцев (IPTi), которое включало дозирование SP детям в возрасте 2, 3 и 9 месяцев во время визитов вакцинации в рамках Основной программы иммунизации (EPI), которые совпадают с со 2-й и 3-й дозами АКДС/Пента и коревой вакцины. В соответствии с новыми рекомендациями PMC странам теперь рекомендуется увеличить количество и частоту доз СП, а также увеличить целевой возраст за пределы первого года жизни.(1) Доказательства, подтверждающие ПМК, частично получены из метаанализа (2) шести рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (3-8), которые продемонстрировали защитный эффект СП против клинической малярии, анемии, госпитализаций из-за малярийной инфекции и госпитализаций по всем причинам. поступления. Однако биомаркеры устойчивости к СП различаются в разных эндемичных по малярии районах и, как было показано, снижают его защитный эффект.

В Восточной и Южной Африке паразиты Plasmodium falciparum несут высокую частоту мутаций в генах Pfdhfr и Pfdhps с различной степенью эффекта. В Мозамбике, например, SP защищал от малярии, несмотря на двойную мутацию Pfdhps A437G плюс K540E, циркулирующую более чем у половины (52,3%) паразитов P. falciparum (Pf) (5,9,10). Напротив, SP не показал защитного эффекта в исследовании IPTi в северо-восточной Танзании (11), где 94,3% паразитов Pf имели Pfdhps K540E. Однако в этом исследовании мутация Pfdhps A581G также присутствовала у 55,0% паразитов Pf, образуя гаплотип ISGEGA в кодонах 431, 436, 437, 540, 581 и 613. (12) Таким образом, Pf, по-видимому, обладает высокой устойчивостью к SP, где мутация A581G экспрессируется одновременно с K540E. К счастью, для PMC с SP в Восточной Африке мало мест, где используется комбинация K540E и A581G; В большинстве районов Центральной, Восточной и Южной Африки есть паразиты, содержащие K540E без мутации A581G (гаплотип Pfdhps ISGEAA). Порог распространенности гаплотипа ISGEAA, при котором SP перестает защищать, неизвестен. Действительно, верхнего предела может и не быть, хотя для подтверждения этого необходимы эмпирические исследования.

В Западной Африке, особенно в регионе Сахеля, появляются новые генотипы паразитов, которые содержат особый гаплотип Pfdhps, VAGKGS (13,14), в котором отсутствует K540E. Эти наблюдения были получены в результате молекулярного мониторинга, проводимого одновременно с проведением периодического профилактического лечения малярии во время беременности (IPTp) с помощью SP и сезонной химиопрофилактики малярии (SMC), нацеленной на детей в возрасте до 5 лет с комбинацией SP и амодиахина (AQ). . Гаплотип VAGKGS и родственный ему VAGKAS обнаружены у 2–40% паразитов Pf в Камеруне, Чаде, Нигере и Нигерии. Текущее распространение паразитов, несущих эти генотипы, описано лишь частично, и влияние этих мутаций на восприимчивость паразитов к SP остается неизвестным. Тем не менее, возможно, что паразиты, содержащие Pfdhps-VAGKGS, представляют угрозу эффективности ПМК с СП или других стратегий химиопрофилактики, содержащих СП, в некоторых частях западноафриканского Сахеля. Таким образом, существуют два явных пробела в фактических данных: один в Восточной/Южной Африке, а другой в Западной Африке, для заполнения которых был разработан протокол PCPI (очистка от паразитов и защита от инфекции). Эта конкретная версия протокола PCPI была написана для использования в Замбии. Еще один протокол PCPI будет подготовлен для Камеруна с другими размерами выборки, но подход будет тот же.

Целью данного исследования является оценка однократной дозы химиопрофилактики малярии, где генотипы (гаплотипы Pfdhps ISGEAA и VAGKG/AS) связаны с устойчивостью к SP среди здоровых и бессимптомных детей в возрасте от 3 до 5 лет с неизвестным паразитарным статусом. . В Замбии целью исследователей является измерение очистки от паразитов и защиты от инфекции, обеспечиваемой химиопрофилактикой малярии, в течение 63-дневного периода при наличии/отсутствии мутации Pfdhps K540E. В Камеруне целью будет измерение того же самого, но при наличии/отсутствии гаплотипа VAGKGS.

Новые рекомендации ВОЗ по химиопрофилактике отменяют верхний возрастной предел в 12 месяцев, чтобы страны могли оценивать ПМК среди более широкого возрастного диапазона. Исследователи выбрали возрастной диапазон для участия в программе от 3 лет и 0 дней до 4 лет и 364 дней, мотивируя это тем, что дети 3–4 лет с большей вероятностью переносят дозу ПМК лучше, чем дети 0–2 лет. У них также чаще наблюдается умеренный уровень полуиммунитета и, следовательно, у них меньше шансов развить клинический эпизод малярии в течение периода наблюдения по сравнению с детьми в возрасте 0–2 лет.

После проверки на пригодность бессимптомные дети на основании клинического обследования и измерения температуры будут рандомизированы в одну из двух групп лечения на минус 7-й день (см. Вставку 1). Дети, рандомизированные в группу SP, будут получать монотерапию плацебо артесунатом в течение семи дней подряд. В День 0 этим детям будет предоставлен SP. Напротив, дети, рандомизированные в группу АС, будут получать активную монотерапию артесунатом в течение семи дней подряд, а затем плацебо SP в день 0. В группу AS будет выделена одна подгруппа детей, у которых нет паразитов в день 0, и будет проведено исследование. точная оценка фоновой заболеваемости (отражающей интенсивность передачи), которой будут подвергаться все группы во время последующего наблюдения. Кроме того, эта группа позволяет более точно оценить основную частоту мутаций Pfdhps 540E в популяции паразитов. Частично обоснование также состоит в том, чтобы посмотреть на очистку от паразитов среди тех, кто был кПЦР-положительным в день 0, и время до инцидента заражения среди кПЦР-отрицательных в день 0. Это будет определять параметры моделей, которые исследователи будут использовать при анализе данных. . Все они будут наблюдаться в течение 70 дней и 63 дней (всего 9 недель) после лечения.

Вставка 1: Краткое описание лечения и детей в группах Лечение Сульфадоксин-пириметамин (СП)* Монотерапия артесунатом (АС)**

*Семидневный курс ежедневного приема плацебо артесуната будет включен, начиная с 7-го дня.

**Семидневный курс артесуната, начинающийся в день -7, с последующим однократным курсом плацебо SP в день 0.

Отбор проб будет проводиться во время плановых посещений в дни 0, 2, 5, 7, 14, 21 и 28 посещений, когда дети будут делать прокол крови для предметного стекла и высушенного пятна крови (DBS) на фильтровальной бумаге. . При посещениях в дни 35, 42, 49, 56 и 63 будут собираться только DBS. Врач-исследователь будет доступен 24 часа в сутки для внеплановых визитов для осмотра участников исследования, у которых развиваются симптомы.

Все дети будут проверены на наличие симптомов малярии, включая проверку температуры, при всех контактах - плановых и внеплановых посещениях - во время их участия в исследовании. Всем детям с симптомами будет проведен экспресс-тест на малярию (РДТ) и взят анализ крови. Если ребенок окажется положительным при любом запланированном или внеплановом посещении, RDT будет сохранен для будущего генотипирования, а не для сбора отдельной DBS. Во всех случаях положительного результата ДЭТ дети получают полный курс терапии первой линии артеметер-люмефантрин (АЛ). Дети, у которых есть диагноз, полученный с помощью РДТ, больше не будут влиять на какие-либо будущие конечные точки исследования, но им будет предложено продолжить скрининг симптомов в течение всего периода наблюдения до 63-го дня, и, если у них есть симптомы, они будут проверены с помощью РДТ и снова лечились терапией первой линии, если был обнаружен положительный результат и прошло не менее 28 дней с момента предыдущего эпизода лихорадки, проводимого при лечении AL. Если у ребенка в течение 28 дней возник второй эпизод лихорадки с рецидивирующей паразитемией, подтвержденной РДТ, в Замбии ему будет назначен препарат второй линии — дигидроартемизинин-пиперахин (ДП). Это гарантирует, что качественная помощь будет одинаковой для всех участников, независимо от распределения в группы лечения.

Продолжительность наблюдения в протоколе PCPI была тщательно продумана. Большинство проектов исследований эффективности лечения малярии имеют первичную конечную точку - паразитемию (присутствует/отсутствует), измеряемую с помощью предметной микроскопии на 28-й день (4 недели) с коррекцией ПЦР. Этот подход также изложен в новом протоколе ВОЗ по исследованию эффективности химиопрофилактики (CPES).( 15) Это исследование соответствует процедурам протокола PCPI. Следовательно, данные, полученные в исследованиях PCPI, будут сопоставимы с данными других исследований, в том числе проведенных с использованием протокола CPES. Протокол CPES определяет эффективность химиопрофилактики как способность уничтожить существующих паразитов и предотвратить новую инфекцию на короткий период (28 дней). Тем не менее, исследования PCPI разделят влияние резистентности на эти два исхода (очистка и защита) и продлят период наблюдения до 63-го дня (9 недель). Это позволяет лучше количественно оценить эффективность защиты от новых инфекций по генотипу, особенно когда средняя продолжительность защиты от более чувствительных штаммов выше или близка к 28 дням. Кроме того, выбор 63-дневного периода наблюдения моделирует, какой может быть защитная эффективность в сценарии, когда химиопрофилактика проводится детям каждые два месяца. Это будет приобретать все большее значение для целей сравнения посредством метаанализа в качестве мер длительного действия, включая внедрение моноклональной терапии и вакцин против малярии.