Eliminación de parásitos y protección contra infecciones (PCPI) en Zambia

La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó recientemente nuevas pautas de quimioprevención de la malaria que incluían una recomendación para la administración de quimioprevención de la malaria perenne (PMC) con sulfadoxina-pirimetamina (SP) a niños residentes en áreas de alta transmisión de malaria. PMC es el sucesor de una intervención originalmente conocida como tratamiento preventivo intermitente de la malaria en lactantes (IPTi), que implicaba la administración de SP a niños de 2, 3 y 9 meses de edad durante las visitas de vacunación del Programa Esencial de Inmunización (PAI) que coinciden con la 2da y 3ra dosis de las vacunas DPT/Penta y sarampión. Según las nuevas directrices de PMC, ahora se alienta a los países a aumentar el número y la frecuencia de las dosis de SP y a ampliar la edad objetivo más allá del primer año de vida.(1) La evidencia que respalda la PMC proviene en parte del metanálisis (2) de seis ensayos aleatorios controlados con placebo (3-8) que demostraron el efecto protector de la SP contra la malaria clínica, la anemia, los ingresos hospitalarios debido a la infección por malaria y las enfermedades hospitalarias por todas las causas. admisiones. Sin embargo, los biomarcadores de resistencia a SP varían en diferentes entornos endémicos de malaria y se ha demostrado que comprometen su efecto protector.

En África oriental y meridional, los parásitos Plasmodium falciparum portan una alta frecuencia de mutaciones en los genes Pfdhfr y Pfdhps con diferentes grados de efecto. En Mozambique, por ejemplo, la SP protegió contra la infección por malaria a pesar de que la doble mutación Pfdhps A437G más K540E circula en más de la mitad, 52,3%, de los parásitos de P. falciparum (Pf).(5,9,10) Por el contrario, SP no mostró ningún efecto protector en un ensayo de IPTi en el noreste de Tanzania (11), donde el 94,3% de los parásitos Pf tenían Pfdhps K540E. Sin embargo, en este ensayo, la mutación Pfdhps A581G también estuvo presente en el 55,0% de los parásitos Pf, formando el haplotipo ISGEGA en los codones 431, 436, 437, 540, 581 y 613.(12) Por lo tanto, Pf parece ser altamente resistente a SP donde la mutación A581G se expresa simultáneamente con K540E. Afortunadamente, para PMC con SP existen pocas ubicaciones en el este de África donde circula la combinación de K540E y A581G; la mayoría de las áreas de África central, oriental y meridional tienen parásitos que contienen el K540E sin la mutación A581G (haplotipo ISGEAA de Pfdhps). Se desconoce el umbral de prevalencia del haplotipo ISGEAA en el que la SP ya no tiene efecto protector. De hecho, puede que no exista un límite superior, aunque se necesitan estudios empíricos para confirmarlo.

En África occidental, específicamente en la región del Sahel, están surgiendo genotipos de parásitos que albergan un haplotipo distinto de Pfdhps, VAGKGS,(13,14) que carece del K540E. Estas observaciones provienen del monitoreo molecular realizado junto con la administración del tratamiento preventivo intermitente de la malaria durante el embarazo (IPTp) con SP y la quimioprevención de la malaria estacional (SMC) dirigida a niños menores de 5 años con una combinación de SP más amodiaquina (AQ). . El haplotipo VAGKGS y el VAGKAS relacionado se han descrito en entre el 2% y el 40% de los parásitos Pf en Camerún, Chad, Níger y Nigeria. La distribución actual de los parásitos que albergan estos genotipos se describe sólo parcialmente y el efecto que estas mutaciones tienen sobre la susceptibilidad del parásito a SP sigue siendo desconocido. Sin embargo, es posible que los parásitos que albergan Pfdhps-VAGKGS representen una amenaza para la eficacia de PMC con SP u otras estrategias de quimioprevención que contienen SP en algunas partes del Sahel de África occidental. Por lo tanto, existen dos claras lagunas de evidencia, una en África oriental y meridional y otra en África occidental, para las cuales se ha desarrollado el protocolo PCPI (eliminación de parásitos y protección contra infecciones). Esta versión particular del protocolo PCPI ha sido escrita para su uso en Zambia. Se preparará otro protocolo PCPI para Camerún con diferentes tamaños de muestra, pero el enfoque será el mismo.

El objetivo de este estudio es evaluar una dosis única de quimioprevención de la malaria donde los genotipos (haplotipos Pfdhps ISGEAA y VAGKG/AS) se asocian con resistencia a SP entre niños sanos y asintomáticos de entre 3 y 5 años de edad con estado del parásito desconocido . En Zambia, el objetivo de los investigadores es medir la eliminación de parásitos y la protección contra la infección conferida por la quimioprevención de la malaria durante un período de 63 días en presencia o ausencia de la mutación Pfdhps K540E. En Camerún, el objetivo será medir lo mismo, pero en presencia/ausencia del haplotipo VAGKGS.

Las nuevas directrices de quimioprevención de la OMS eliminan el límite de edad superior de 12 meses para que los países puedan evaluar la PMC en un rango más amplio de edades. Los investigadores seleccionaron un rango de edad de elegibilidad de 3 años y 0 días a 4 años y 364 días con el argumento de que es más probable que los niños de 3 a 4 años toleren mejor la dosis de PMC que los niños de 0 a 2 años. También tienen más probabilidades de tener un nivel modesto de semiinmunidad y, por lo tanto, tienen menos probabilidades de desarrollar un episodio clínico de malaria durante el período de seguimiento en comparación con los niños de 0 a 2 años de edad.

Después de evaluar su elegibilidad, los niños asintomáticos según un examen clínico y una lectura de temperatura serán asignados al azar a uno de dos grupos de tratamiento el día menos 7 (ver Cuadro 1). Los niños asignados al azar al grupo SP recibirán monoterapia con artesunato placebo durante siete días consecutivos. El día 0, estos niños recibirán SP. Por el contrario, los niños asignados al azar al grupo AS recibirán monoterapia con artesunato activo durante siete días consecutivos y luego placebo SP el día 0. El grupo AS establecerá un subconjunto de niños que estén libres de parásitos el día 0 y permitirá un estimación precisa de la incidencia de fondo (que refleja la intensidad de la transmisión) a la que estarán expuestos todos los grupos durante el seguimiento. Además, este grupo permite una estimación más precisa de la frecuencia subyacente de las mutaciones de Pfdhps 540E en la población del parásito. Parte del fundamento, también, es observar la eliminación de parásitos entre aquellos que tuvieron qPCR positivo en el día 0 y el tiempo hasta la infección incidente entre qPCR negativo en el día 0. Esto informará los parámetros de los modelos que los investigadores utilizarán en los análisis de datos. . Todos serán seguidos durante un total de 70 días, 63 días (período de 9 semanas en total) después del tratamiento.

Cuadro 1: Resumen de tratamientos y niños por grupo Tratamiento sulfadoxina-pirimetamina (SP)* monoterapia con artesunato (AS)**

*El ciclo de siete días de artesunato placebo diario se incluirá a partir del día -7

**Curso de siete días de artesunato que comienza el día -7, seguido de un ciclo único de placebo SP el día 0

La recolección de muestras se llevará a cabo en las visitas programadas los días 0, 2, 5, 7, 14, 21 y 28, mientras los niños proporcionan un pinchazo de sangre para un portaobjetos de película y una gota de sangre seca (DBS) en papel de filtro. . En las visitas de los días 35, 42, 49, 56 y 63, solo se recopilará DBS. Un médico del estudio estará disponible las 24 horas del día para visitas no programadas para revisar a los sujetos del estudio que desarrollen síntomas.

Todos los niños serán examinados para detectar síntomas de malaria, incluido un control de temperatura, en todos los contactos (visitas programadas y visitas no programadas) durante su participación en el estudio. A todos los niños sintomáticos se les realizará una prueba de diagnóstico rápido (PDR) de malaria y se les tomará un frotis de sangre. Si un niño tiene una RDT positiva en cualquier visita programada o no programada, la RDT se almacenará para futuras genotipificaciones en lugar de recolectar una DBS por separado. En todos los casos de una PDR positiva, los niños recibirán un ciclo completo de terapia de primera línea, arteméter-lumefantrina (AL). Los niños que tengan un diagnóstico de PDR ya no contribuirán a ningún criterio de valoración futuro del ensayo, pero se les pedirá que continúen con la detección de síntomas durante todo el período de seguimiento hasta el día 63 y, si presentan síntomas, se les realizará una prueba de PDR y nuevamente tratado con terapia de primera línea si resulta positivo y han transcurrido al menos 28 días desde su episodio febril anterior tratado con AL. Cuando un niño tenga un segundo episodio febril dentro de los 28 días con parasitemia recurrente confirmada por PDR, se le administrará el tratamiento de segunda línea en Zambia, dihidroartemisinina-piperaquina (DP). Esto garantiza que la atención de calidad sea equitativa para todos los participantes, independientemente de la asignación del grupo de tratamiento.

Se consideró cuidadosamente la duración del seguimiento en el protocolo PCPI. La mayoría de los diseños de estudios de eficacia del tratamiento de la malaria tienen un criterio de valoración principal de parasitemia (presente/ausente) medida mediante microscopía en portaobjetos el día 28 (4 semanas) con corrección por PCR, un enfoque también descrito en el nuevo protocolo del estudio de eficacia de quimioprevención (CPES) de la OMS. 15) Este estudio es consistente con los procedimientos del protocolo PCPI. En consecuencia, los datos derivados de los estudios PCPI serán comparables con los datos de otros estudios, incluidos los realizados utilizando el protocolo CPES. El protocolo CPES define la eficacia de la quimioprevención como la capacidad de eliminar los parásitos existentes y prevenir una nueva infección durante un período corto (de 28 días). Sin embargo, los estudios de PCPI separarán los efectos de la resistencia en estos dos resultados de eliminación y protección y extenderán el período de seguimiento hasta el día 63 (9 semanas). Esto permite cuantificar mejor la eficacia protectora frente a nuevas infecciones por genotipo, especialmente cuando la duración media de la protección frente a cepas más sensibles es superior o cercana a los 28 días. Además, la elección de un seguimiento de 63 días simula lo que podría ser la eficacia protectora en un escenario en el que la quimioprevención se administra a los niños cada dos meses. Esto será cada vez más importante a efectos de comparación mediante metanálisis como intervenciones de acción más prolongada, incluida la introducción de terapias monoclonales y vacunas contra la malaria.