Frontotemporaalisen dementian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön käyttäytymismuunnelman tutkimus: neurokuvantamisen ja epigenetiikan integroitu lähestymistapa (DISBAND)
Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää selektiivisiä epigeneettisiä modifikaatioita ja niiden vaikutusta aivojen morfologiaan ja toiminnallisuuteen frontotemporaalisen dementian käyttäytymismuunnelmassa ja kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Avoimessa, monikeskisessä, interventio-tapauskontrollitutkimuksessa analysoidaan kolme erillistä potilasryhmää, jotka on osittain valittu viimeisten 10 vuoden aikana. Tarkemmin sanottuna 80 käyttäytymismuunnelmaa frontotemporaalista dementiaa (bvFTD) sairastavaa potilasta (40, joista 20:llä on C9orf72-geenin G4C2-laajentuminen, on jo saatavilla, kun taas 40 rekrytoidaan tulevaisuuteen), 80 kaksisuuntaista mielialahäiriötä (BD) sairastavaa potilasta (40, mukaan lukien 20). varhain alkavaa ja 20 myöhäistä alkavaa on jo saatavilla, kun taas 40 tulee olemaan Prospektiiviset rekrytoidut) ja 50 tervettä kontrollihenkilöä (HC) (joista 20 on jo saatavilla muista aiemmin hyväksytyistä tutkimuksista) otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
Jokaiselta osallistujalta kerätään, käsitellään ja tutkitaan verinäyte miRNA:n ilmentymisen analysoimiseksi. Jokaiselle osallistujalle suoritetaan myös ydinmagneettinen resonanssikuvaus (NMR), ydinmagneettinen resonanssispektroskopia (1H-MRS) ja positroniemissiotomografia (PET), ja lopuksi kaikille osallistujille annetaan joukko käyttäytymisvaakoja eri kognitiivisten alueiden tutkimiseksi. psykologien ja lääkäreiden ryhmä. Tutkimuksen arvioitu kokonaiskesto on 36 kuukautta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Osallistujat rekrytoidaan ja jaetaan kolmeen ryhmään osallistumis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti:
- bvFTD-potilaita, joita seurattiin prospektiivisesti vähintään 2 vuoden ajan. Näitä ovat BvFTD-kantajat, jotka sisältävät G4C2-laajentumisen C9orf72-geenissä (paras malli kahdesta taudista, koska tällainen laajeneminen liittyy laajalti psykoosin kehittymiseen)
- BD-potilaita, jotka kuuluvat moniin sairastuneiden perheiden (MAF) kohorttiin, on seurattu tammikuusta 2017 lähtien Policlinico di Milanon psykiatrian leikkausyksikössä ja joilla on positiivinen suvussa hermostoa rappeuttavia sairauksia.
- Terveet koehenkilöt, joille tehtiin lähtötilanteessa neurokognitiiviset testit, jotka sulkivat pois dementian ja psykiatristen sairauksien esiintymisen.
Tutkijat keräävät osallistujilta verinäytteitä, jotka käsitellään ja analysoidaan. Tarkemmin sanottuna kokonaiseksosomit eristetään 500 mikrolitrasta plasmaa ExoQuick-saostusliuoksella (SBI). NDE:iden eristäminen ja puhdistus suoritetaan ExoFlow-puhdistussarjalla käyttämällä biotinyloitua anti-ihmis-CD171 (L1CAM) -vasta-ainetta (klooni 5G3, Ebiosciences). NDE:iden sisältämä kokonais-RNA uutetaan Total Exosome RNA:lla ja Protein Isolation Kitillä ja miRNA-ekspressioanalyysillä TaqMan OpenArray Human Advanced MicroRNA Panel (Thermo Fisher Scientific). LncRNA:iden ilmentymisanalyysi suoritetaan LincFinder Arraylla ja tulehdus- ja autoimmuniteettimatriiseilla (Qiagen).
Osallistujat käyvät läpi myös neuroimaging-istunnon, jossa rakenne-MRI- ja 1H-MRS-istunnot suoritetaan neuroradiologian yksiköstä saatavalla 3T-magneettikuvauslaitteella. 1H-MRS tarjoaa herkän ja luotettavan arvion neurokemiallisista muutoksista tietyillä aivoalueilla. Hankintavokselit sijoitetaan dorso- ja ventrolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (DLPFC/VLPFC), amygdalaan ja hippokampukseen. Lopuksi suoritetaan FDG-PET-skannaus Biograph Truepoint 64 PET/TC-skannerilla. T1-painotettuja ja FDG-PET-kuvia käytetään tutkimaan aivojen morfologisia/metabolisia eroja ryhmien välillä. Harmaan ja valkoisen aineen tilavuudet arvioidaan paikallisesti ja niitä verrataan ryhmien välillä käyttämällä vokselipohjaista morfometriaa. Rinnakkainen kiinnostavan alueen vertailu (ROI) suoritetaan alueellisten volyymien arvioimiseksi käyttämällä vertailukohtana AAL (Automated Anatomical Labeling) -atlastaa, keskittyen jälleen DLPFC/VLPFC:hen, amygdalaan ja hippokampukseen. Lopuksi Freesurfer-ohjelmistoon perustuva ylimääräinen alueellinen analyysi antaa tutkijoille mahdollisuuden arvioida Desikan-Killiany-atlasin alueiden aivokuoren paksuutta, aivokuoren pinta-alaa ja aivokuoren kiertymistä. Kaikki MRI- ja PET-analyysit suoritetaan yleisen lineaarisen mallin yhteydessä käyttäen erityistä MATLAB-ohjelmistototeutusta nimeltä Statistical Parametric Mapping (SPM).
Lopuksi neuroimaging-dataa ja ncRNA-ekspressioprofiileja käytetään ennustajina ML-analyysissä. Pienen otoksen koon vuoksi käytetään aluksi lineaarisia malleja (esim. Support Vector Machine). Myöhemmin, parantaakseen malliemme ennustevoimaa, tutkijat käyttävät satunnaismetsäksi kutsuttua ML-menetelmää, monipuolisempaa ja tehokkaampaa luokitusalgoritmia sekä XGBoost (eXtreme Gradient Boosting) -algoritmia. Oppimisprosessin liiallisen sovittamisen välttämiseksi suoritetaan mallin hyperparametrien "ruudukkohaku". Tulosten validointiin käytetään 5-kertaista ristiinvalidointia, ja koulutustestien välinen jako on 80–20 %.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Paolo Brambilla, Professor
- Puhelinnumero: 02 55035982
- Sähköposti: paolo.brambilla@policlinico.mi.it
Opiskelupaikat
-
-
MI
-
Milan, MI, Italia, 20100
- Rekrytointi
- Fondazione Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
-
Ottaa yhteyttä:
- Paolo Brambilla, Professor
- Puhelinnumero: + 39 02 55032717
- Sähköposti: paolo.brambilla1@unimi.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- byFTD-ryhmä: jommankumman sukupuolen potilaat; 18-vuotias tai vanhempi; käyttäytymismuunnelman Frontotemporaalisen dementian diagnoosi nykyisten diagnostisten kriteerien mukaan; allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen läsnäolo.
- BD-ryhmä: jommankumman sukupuolen potilaat; 18-vuotias tai vanhempi; kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosi DSM-V-kriteerien mukaan; allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen läsnäolo.
- HC-ryhmä: jommankumman sukupuolen potilaat; 18-vuotias tai vanhempi; henkilöt, jotka ovat käyneet läpi saman diagnostisen prosessin kuin potilaat, joita epäillään keskushermostoa ja/tai psykiatrista häiriötä, mikä on johtanut kognitiivisten puutteiden ja mielialahäiriöiden puuttumiseen; allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen läsnäolo.
Poissulkemiskriteerit:
- Alzheimerin taudin diagnoosi
- Tutkittua tilaa häiritsevät rinnakkaissairaudet (esim. muut neurologiset sairaudet tai päihteiden tai alkoholin väärinkäyttö)
- Sairaudet, joissa on tulehduskomponentti (esim. autoimmuunisairaudet, kasvaimet)
- Raskaus
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Frontotemporaalinen dementia, käyttäytymismuunnelma (bvFTD)
|
Jokaiselta osallistujalta kerätään, käsitellään ja tutkitaan verinäytteitä mikro-RNA:n ilmentymisen analysoimiseksi, tarkemmin sanoen ei-koodaavan RNA:n (ncRNA) tutkimiseksi.
Jokainen osallistuja käy läpi multimodaalisen neuroimaging-istunnon, joka koostuu rakenteellisesta MRI:stä, 1H-MRS:stä ja PET:stä.
|
|
Muut: Kaksisuuntainen mielialahäiriö (BD)
|
Jokaiselta osallistujalta kerätään, käsitellään ja tutkitaan verinäytteitä mikro-RNA:n ilmentymisen analysoimiseksi, tarkemmin sanoen ei-koodaavan RNA:n (ncRNA) tutkimiseksi.
Jokainen osallistuja käy läpi multimodaalisen neuroimaging-istunnon, joka koostuu rakenteellisesta MRI:stä, 1H-MRS:stä ja PET:stä.
|
|
Muut: Terveet kontrollit (HC)
|
Jokaiselta osallistujalta kerätään, käsitellään ja tutkitaan verinäytteitä mikro-RNA:n ilmentymisen analysoimiseksi, tarkemmin sanoen ei-koodaavan RNA:n (ncRNA) tutkimiseksi.
Jokainen osallistuja käy läpi multimodaalisen neuroimaging-istunnon, joka koostuu rakenteellisesta MRI:stä, 1H-MRS:stä ja PET:stä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NcRNA-transkriptien ja spesifisen ei-koodaavan RNA-profiilin tunnistaminen neuroneista johdetuissa eksosomeissa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
NcRNA-transkriptien ja spesifisen ei-koodaavan RNA-profiilin tunnistaminen neuroneista peräisin olevissa eksosomeissa potilailla, joilla on bvFTD ja BD
|
36 kuukautta
|
|
Erot aivojen rakenteessa valkoisen aineen tilavuuksien suhteen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Aivojen rakenteen erojen arviointi valkoisen aineen tilavuuksissa vertaamalla kolmea ryhmää rakenteellisen MRI:n avulla
|
36 kuukautta
|
|
Erot aivojen rakenteessa harmaan aineen tilavuuksien suhteen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Aivojen rakenteen erojen arviointi harmaan aineen tilavuuksissa vertaamalla kolmea ryhmää rakenteellisella MRI:llä
|
36 kuukautta
|
|
Erot aivojen rakenteessa aivokuoren kierteen suhteen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Aivojen rakenteen erojen arviointi aivokuoren kiertymisen suhteen vertaamalla kolmea ryhmää rakenteellisen MRI:n avulla
|
36 kuukautta
|
|
Erot aivojen rakenteessa pinnallisen kortikaalialueen suhteen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Aivojen rakenteen erojen arviointi pinnallisen aivokuoren alueen suhteen vertaamalla kolmea ryhmää rakenteellisen MRI:n avulla
|
36 kuukautta
|
|
Aivojen rakenteen erot aivokuoren paksuuden suhteen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Aivojen rakenteen erojen arviointi aivokuoren paksuuden suhteen vertaamalla kolmea ryhmää rakenteellisen MRI:n avulla
|
36 kuukautta
|
|
Erot aivojen aineenvaihdunnassa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Aivojen aineenvaihdunnan erojen arviointi vertaamalla kolmea ryhmää käyttämällä FDG/PET:tä
|
36 kuukautta
|
|
Erot glutamatergisessä neurotransmissiossa prefrontaali-limbisessä aivokuoressa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Prefrontaali-limbisen aivokuoren glutamatergisen neurotransmission erojen arviointi vertaamalla kolmea ryhmää käyttäen 1H-MRS:ää
|
36 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Koneoppimismallin luominen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Koneoppimismallin luominen, joka voisi integroida neuroimaging-dataa ja miRNA-ekspressiodataa, jotta voidaan validoida parhaat ehdokkaat, jotka on tunnistettu yhdistämällä kuvantamis- ja epigeneettiset tiedot
|
36 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Elio Scarpini, Professor, UOSD Malattie Neurodegenerative
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology. 2012 Jan;62(1):63-77. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.07.036. Epub 2011 Aug 3.
- Galimberti D, Fenoglio C, Serpente M, Villa C, Bonsi R, Arighi A, Fumagalli GG, Del Bo R, Bruni AC, Anfossi M, Clodomiro A, Cupidi C, Nacmias B, Sorbi S, Piaceri I, Bagnoli S, Bessi V, Marcone A, Cerami C, Cappa SF, Filippi M, Agosta F, Magnani G, Comi G, Franceschi M, Rainero I, Giordana MT, Rubino E, Ferrero P, Rogaeva E, Xi Z, Confaloni A, Piscopo P, Bruno G, Talarico G, Cagnin A, Clerici F, Dell'Osso B, Comi GP, Altamura AC, Mariani C, Scarpini E. Autosomal dominant frontotemporal lobar degeneration due to the C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion: late-onset psychotic clinical presentation. Biol Psychiatry. 2013 Sep 1;74(5):384-91. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.01.031. Epub 2013 Mar 7.
- Vieta E, Popovic D, Rosa AR, Sole B, Grande I, Frey BN, Martinez-Aran A, Sanchez-Moreno J, Balanza-Martinez V, Tabares-Seisdedos R, Kapczinski F. The clinical implications of cognitive impairment and allostatic load in bipolar disorder. Eur Psychiatry. 2013 Jan;28(1):21-9. doi: 10.1016/j.eurpsy.2011.11.007. Epub 2012 Apr 24.
- Baez S. et al., Neuropsychologia. 2017 Feb 17; S0028-3932(17)30058-1. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2017.02.012.
- Delvecchio G. et al., Aust N Z J Psychiatry. 2018 Dec 13:4867418815976. doi: 10.1177/0004867418815976
- Neueder A. et al, J Mol Biol. 2018 Dec 29; S0022-2836(18)31287-7. doi: 10.1016/j.jmb.2018.12.012.
- Belzil VV, Gendron TF, Petrucelli L. RNA-mediated toxicity in neurodegenerative disease. Mol Cell Neurosci. 2013 Sep;56:406-19. doi: 10.1016/j.mcn.2012.12.006. Epub 2012 Dec 29.
- Rademakers R, Eriksen JL, Baker M, Robinson T, Ahmed Z, Lincoln SJ, Finch N, Rutherford NJ, Crook RJ, Josephs KA, Boeve BF, Knopman DS, Petersen RC, Parisi JE, Caselli RJ, Wszolek ZK, Uitti RJ, Feldman H, Hutton ML, Mackenzie IR, Graff-Radford NR, Dickson DW. Common variation in the miR-659 binding-site of GRN is a major risk factor for TDP43-positive frontotemporal dementia. Hum Mol Genet. 2008 Dec 1;17(23):3631-42. doi: 10.1093/hmg/ddn257. Epub 2008 Aug 21.
- Galimberti D, Villa C, Fenoglio C, Serpente M, Ghezzi L, Cioffi SM, Arighi A, Fumagalli G, Scarpini E. Circulating miRNAs as potential biomarkers in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2014;42(4):1261-7. doi: 10.3233/JAD-140756.
- Fenoglio C, Ridolfi E, Galimberti D, Scarpini E. An emerging role for long non-coding RNA dysregulation in neurological disorders. Int J Mol Sci. 2013 Oct 14;14(10):20427-42. doi: 10.3390/ijms141020427.
- Ludwig B, Dwivedi Y. Dissecting bipolar disorder complexity through epigenomic approach. Mol Psychiatry. 2016 Nov;21(11):1490-1498. doi: 10.1038/mp.2016.123. Epub 2016 Aug 2.
- Jin XF, Wu N, Wang L, Li J. Circulating microRNAs: a novel class of potential biomarkers for diagnosing and prognosing central nervous system diseases. Cell Mol Neurobiol. 2013 Jul;33(5):601-13. doi: 10.1007/s10571-013-9940-9. Epub 2013 Apr 30.
- Fries GR, Walss-Bass C, Soares JC, Quevedo J. Non-genetic transgenerational transmission of bipolar disorder: targeting DNA methyltransferases. Mol Psychiatry. 2016 Dec;21(12):1653-1654. doi: 10.1038/mp.2016.172. Epub 2016 Oct 4. No abstract available.
- Ghidoni R, Paterlini A, Albertini V, Glionna M, Monti E, Schiaffonati L, Benussi L, Levy E, Binetti G. Cystatin C is released in association with exosomes: a new tool of neuronal communication which is unbalanced in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2011 Aug;32(8):1435-42. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.08.013. Epub 2009 Sep 20.
- Jun C, Choi Y, Lim SM, Bae S, Hong YS, Kim JE, Lyoo IK. Disturbance of the glutamatergic system in mood disorders. Exp Neurobiol. 2014 Mar;23(1):28-35. doi: 10.5607/en.2014.23.1.28. Epub 2014 Mar 27.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Kaksisuuntaiset mielialahäiriöt ja niihin liittyvät häiriöt
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Mielenterveyshäiriöt
- Metaboliset sairaudet
- Neurokäyttäytymisoireet
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Mielialahäiriöt
- TDP-43 Proteinopatiat
- Proteostaasin puutteet
- Viestintähäiriöt
- Kielihäiriöt
- Afasia
- Puhehäiriöt
- Frontotemporaalinen lobarin rappeuma
- Kaksisuuntainen mielialahäiriö
- Dementia
- Frontotemporaalinen dementia
- Afasia, ensisijaisesti progressiivinen
- Valitse Aivosairaus
Muut tutkimustunnusnumerot
- DISBAND
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .