Une étude de la variante comportementale de la démence frontotemporale et du trouble bipolaire : une approche intégrée de neuroimagerie et d'épigénétique (DISBAND)

Suite aux critères d'inclusion et d'exclusion, les participants seront recrutés et subdivisés en trois groupes :

• Patients bvFTD, suivis prospectivement pendant au moins 2 ans. Ceux-ci incluent les porteurs bvFTD de l'expansion G4C2 dans le gène C9orf72 (meilleur modèle des deux maladies car une telle expansion est largement associée au développement de la psychose)
• Patients BD qui font partie d'une cohorte de familles multi-affectées (MAF) suivies depuis janvier 2017 à l'unité opérationnelle de psychiatrie de la Policlinico di Milano et qui ont des antécédents familiaux positifs de maladies neurodégénératives.
• Sujets sains ayant subi au départ des tests neurocognitifs excluant la présence de démence et de maladies psychiatriques.

Les enquêteurs prélèveront des échantillons de sang des participants, qui seront traités et analysés. Plus précisément, les exosomes totaux seront isolés à partir de 500 microlitres de plasma par solution de précipitation ExoQuick (SBI). L'isolement et la purification des NDE seront effectués par le kit de purification ExoFlow utilisant un anticorps biotinylé anti-CD171 humain (L1CAM) (clone 5G3, Ebiosciences). L'ARN total contenu dans les NDE sera extrait par le kit d'isolement de l'ARN total des exosomes et des protéines et par l'analyse de l'expression des miARN par le panel de microARN avancés humains TaqMan OpenArray (Thermo Fisher Scientific). L'analyse de l'expression des ARNnc sera réalisée par LincFinder Array et des matrices inflammatoires et auto-immunes (Qiagen).

Les participants subiront également une séance de neuroimagerie, où des séances d'IRM structurelle et 1H-MRS seront réalisées à l'aide d'un scanner IRM 3T disponible à l'unité de neuroradiologie. Le 1H-MRS fournira une évaluation sensible et fiable des changements neurochimiques dans des zones spécifiques du cerveau. Les voxels d'acquisition seront placés dans le cortex préfrontal dorso- et ventrolatéral (DLPFC/VLPFC), l'amygdale et l'hippocampe. Enfin, un scan FDG-PET sera réalisé avec un scanner Biograph Truepoint 64 PET/TC. Des images pondérées T1 et FDG-PET seront utilisées pour explorer les différences morphologiques/métaboliques cérébrales entre les groupes. Les volumes de matière grise et de matière blanche seront estimés localement et comparés entre les groupes en utilisant la morphométrie basée sur les voxels. Une comparaison parallèle des régions d'intérêt (ROI) sera effectuée pour estimer les volumes régionaux en utilisant l'atlas d'étiquetage anatomique automatisé (AAL) comme référence, en se concentrant à nouveau sur le DLPFC/VLPFC, l'amygdale et l'hippocampe. Enfin, une analyse régionale supplémentaire basée sur le logiciel Freesurfer permettra aux enquêteurs d'estimer l'épaisseur corticale, la surface corticale et la gyrification corticale des régions de l'atlas Desikan-Killiany. Toutes les analyses IRM et TEP seront effectuées dans le contexte d'un modèle linéaire général à l'aide d'un logiciel spécifique implémentation dans MATLAB appelée Statistical Parametric Mapping (SPM).

Enfin, les données de neuroimagerie et les profils d'expression des ARNnc seront utilisés comme prédicteurs dans l'analyse ML. Compte tenu de la petite taille de l'échantillon, des modèles initialement linéaires (par exemple, Support Vector Machine) seront utilisés. Plus tard, pour améliorer le pouvoir prédictif de nos modèles, les enquêteurs appliqueront la méthode ML appelée forêt aléatoire, un algorithme de classification plus polyvalent et plus puissant, et l'algorithme XGBoost (eXtreme Gradient Boosting). Pour éviter un surajustement du processus d'apprentissage, une recherche « grille » d'hyperparamètres du modèle sera effectuée. Une validation croisée en 5 étapes sera utilisée pour valider les résultats, avec une répartition entre les tests d'entraînement de 80 % à 20 %.