En undersøgelse af den adfærdsmæssige variant af frontotemporal demens og bipolar lidelse: en integreret neuroimaging og epigenetik (DISBAND)

Efter inklusions- og eksklusionskriterierne vil deltagerne blive rekrutteret og opdelt i tre grupper:

• bvFTD-patienter, fulgt prospektivt i mindst 2 år. Disse omfatter bvFTD-bærere af G4C2-udvidelse i C9orf72-genet (den bedste model af de to sygdomme, fordi en sådan udvidelse er bredt forbundet med udviklingen af ​​psykose)
• BD-patienter, der er en del af en kohorte af multi-affekterede familier (MAF), fulgt siden januar 2017 på Psykiatriens operationsenhed i Policlinico di Milano, og som har en positiv familiehistorie med neurodegenerative sygdomme.
• Raske forsøgspersoner, der gennemgik neurokognitive tests ved baseline, der udelukkede tilstedeværelsen af ​​demens og psykiatriske sygdomme.

Efterforskerne vil indsamle deltagernes blodprøver, som vil blive behandlet og analyseret. Mere specifikt vil totale exosomer blive isoleret fra 500 mikroliter plasma med ExoQuick udfældningsopløsning (SBI). Isolering og oprensning af NDE'er vil blive udført af ExoFlow oprensningskit ved hjælp af biotinyleret anti-humant CD171 (L1CAM) antistof (klon 5G3, Ebiosciences). Total RNA indeholdt i NDE'er vil blive ekstraheret af Total Exosome RNA og Protein Isolation Kit og miRNA ekspressionsanalyse af TaqMan OpenArray Human Advanced MicroRNA Panel (Thermo Fisher Scientific). Ekspressionsanalyse af lncRNA'er vil blive udført af LincFinder Array og inflammatoriske og autoimmunitetsarrays (Qiagen).

Deltagerne vil også gennemgå en neuroimaging-session, hvor strukturelle MR- og 1H-MRS-sessioner vil blive udført ved hjælp af en 3T MR-scanner tilgængelig på Neuroradiologienheden. 1H-MRS vil give følsom og pålidelig vurdering af neurokemiske ændringer i specifikke hjerneområder. Optagelsesvoxelerne vil blive placeret i den dorso- og ventrolaterale præfrontale cortex (DLPFC/VLPFC), amygdala og hippocampus. Til sidst vil der blive udført en FDG-PET scanning med en Biograph Truepoint 64 PET/TC scanner. T1-vægtede og FDG-PET-billeder vil blive brugt til at udforske hjernemorfologiske/metaboliske forskelle mellem grupperne. Volumen af ​​gråt stof og hvidt stof vil blive estimeret lokalt og sammenlignet mellem grupper ved hjælp af voxel-baseret morfometri. En parallel region af interesse sammenligning (ROI'er) vil blive udført for at estimere regionale volumener ved hjælp af Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas som reference, igen med fokus på DLPFC/VLPFC, amygdala og hippocampus. Endelig vil en yderligere regional analyse baseret på Freesurfer-software gøre det muligt for efterforskerne at estimere den kortikale tykkelse, det kortikale overfladeareal og den kortikale gyrificering af Desikan-Killiany-atlasregionerne. Alle MRI- og PET-analyser vil blive udført i sammenhæng med en generel lineær model ved hjælp af en specifik softwareimplementering i MATLAB kaldet Statistical Parametric Mapping (SPM).

Endelig vil neuroimaging-data og ncRNA-ekspressionsprofiler blive brugt som prædiktorer i ML-analysen. I betragtning af den lille stikprøvestørrelse vil der i første omgang blive brugt lineære modeller (f.eks. Support Vector Machine). Senere, for at forbedre vores modellers forudsigelsesevne, vil efterforskerne anvende ML-metoden kaldet random forest, en mere alsidig og kraftfuld klassifikationsalgoritme og XGBoost (eXtreme Gradient Boosting) algoritmen. For at undgå overtilpasning af læreprocessen vil der blive udført en "grid"-søgning af modelhyperparametre. En 5-dobbelt krydsvalidering vil blive brugt til at validere resultaterne, med en deling mellem træningstests på 80%-20%.