En studie av beteendevarianten av frontotemporal demens och bipolär sjukdom: en integrerad neuroimaging och epigenetik (DISBAND)

Efter inklusions- och uteslutningskriterierna kommer deltagarna att rekryteras och delas in i tre grupper:

• bvFTD-patienter, följt prospektivt i minst 2 år. Dessa inkluderar bvFTD-bärare av G4C2-expansion i C9orf72-genen (bästa modellen av de två sjukdomarna eftersom sådan expansion är allmänt förknippad med utvecklingen av psykos)
• BD-patienter som ingår i en kohort av multi drabbade familjer (MAF) har följts sedan januari 2017 vid psykiatrins operativa enhet vid Policlinico di Milano och som har positiv familjehistoria av neurodegenerativa sjukdomar.
• Friska försökspersoner som genomgick neurokognitiva tester vid baslinjen som uteslöt förekomsten av demens och psykiatriska sjukdomar.

Utredarna kommer att samla in deltagares blodprov, som kommer att bearbetas och analyseras. Mer specifikt kommer totala exosomer att isoleras från 500 mikroliter plasma med ExoQuick precipitation solution (SBI). Isolering och rening av NDE kommer att utföras av ExoFlow reningskit med biotinylerad anti-human CD171 (L1CAM) antikropp (klon 5G3, Ebiosciences). Totalt RNA som finns i NDE kommer att extraheras av Total Exosome RNA och Protein Isolation Kit och miRNA-expressionsanalys av TaqMan OpenArray Human Advanced MicroRNA Panel (Thermo Fisher Scientific). Expressionsanalys av lncRNA kommer att utföras av LincFinder Array och inflammatoriska och autoimmunitetsarrayer (Qiagen).

Deltagarna kommer också att genomgå en neuroimaging session, där strukturella MRI- och 1H-MRS-sessioner kommer att utföras med hjälp av en 3T MRI-skanner som finns tillgänglig på Neuroradiology Unit. 1H-MRS kommer att ge en känslig och tillförlitlig bedömning av neurokemiska förändringar i specifika hjärnområden. Förvärvsvoxlarna kommer att placeras i den dorso- och ventrolaterala prefrontala cortex (DLPFC/VLPFC), amygdala och hippocampus. Slutligen kommer en FDG-PET-skanning att utföras med en Biograph Truepoint 64 PET/TC-skanner. T1-viktade och FDG-PET-bilder kommer att användas för att utforska hjärnmorfologiska/metaboliska skillnader mellan grupperna. Volymer av grå substans och vit substans kommer att uppskattas lokalt och jämföras mellan grupper som använder voxelbaserad morfometri. En parallell jämförelse av intresseområden (ROI) kommer att utföras för att uppskatta regionala volymer med hjälp av Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas som referens, återigen med fokus på DLPFC/VLPFC, amygdala och hippocampus. Slutligen kommer en ytterligare regional analys baserad på Freesurfer-mjukvaran att göra det möjligt för utredarna att uppskatta den kortikala tjockleken, den kortikala ytan och den kortikala gyrifieringen av Desikan-Killiany-atlasregionerna. Alla MRI- och PET-analyser kommer att utföras inom ramen för en generell linjär modell med användning av en specifik mjukvaruimplementering i MATLAB som kallas Statistical Parametric Mapping (SPM).

Slutligen kommer neuroavbildningsdata och ncRNA-expressionsprofiler att användas som prediktorer i ML-analysen. Med tanke på den lilla provstorleken kommer initialt linjära modeller (t.ex. Support Vector Machine) att användas. Senare, för att förbättra prediktiva kraften hos våra modeller, kommer utredarna att tillämpa ML-metoden som kallas random forest, en mer mångsidig och kraftfull klassificeringsalgoritm och XGBoost (eXtreme Gradient Boosting) algoritmen. För att undvika överanpassning av inlärningsprocessen kommer en "grid"-sökning av modellens hyperparametrar att utföras. En 5-faldig korsvalidering kommer att användas för att validera resultaten, med en uppdelning mellan träningstester på 80%-20%.