Een onderzoek naar de gedragsvariant van frontotemporale dementie en bipolaire stoornis: een geïntegreerde benadering van neuroimaging en epigenetica (DISBAND)

Op basis van de in- en exclusiecriteria worden de deelnemers gerekruteerd en onderverdeeld in drie groepen:

• bvFTD-patiënten, prospectief gevolgd gedurende minimaal 2 jaar. Deze omvatten bvFTD-dragers van G4C2-expansie in het C9orf72-gen (beste model van de twee ziekten omdat een dergelijke expansie algemeen wordt geassocieerd met de ontwikkeling van psychose)
• BD-patiënten die deel uitmaken van een cohort van multi-affected families (MAF) worden sinds januari 2017 gevolgd op de psychiatrische operationele eenheid van de Policlinico di Milano en die een positieve familiegeschiedenis van neurodegeneratieve ziekten hebben.
• Gezonde proefpersonen die bij aanvang neurocognitieve tests ondergingen die de aanwezigheid van dementie en psychiatrische ziekten uitsloten.

De onderzoekers zullen bloedmonsters van de deelnemers verzamelen, die zullen worden verwerkt en geanalyseerd. Meer specifiek zullen de totale exosomen worden geïsoleerd uit 500 microliter plasma door middel van ExoQuick precipitatieoplossing (SBI). Isolatie en zuivering van BDE's zal worden uitgevoerd door de ExoFlow-zuiveringskit met behulp van gebiotinyleerd anti-humaan CD171 (L1CAM) antilichaam (kloon 5G3, Ebiosciences). Het totale RNA in BDE's zal worden geëxtraheerd door Total Exosome RNA and Protein Isolation Kit en miRNA-expressieanalyse door TaqMan OpenArray Human Advanced MicroRNA Panel (Thermo Fisher Scientific). Expressieanalyse van lncRNA's zal worden uitgevoerd door LincFinder Array en inflammatoire en auto-immuniteitsarrays (Qiagen).

De deelnemers zullen ook een neuroimaging-sessie ondergaan, waarbij structurele MRI- en 1H-MRS-sessies zullen worden uitgevoerd met behulp van een 3T MRI-scanner die beschikbaar is op de Neuroradiologie-eenheid. De 1H-MRS zal een gevoelige en betrouwbare beoordeling bieden van neurochemische veranderingen in specifieke hersengebieden. De acquisitievoxels zullen worden geplaatst in de dorso- en ventrolaterale prefrontale cortex (DLPFC/VLPFC), amygdala en hippocampus. Tenslotte zal er een FDG-PET-scan worden uitgevoerd met een Biograph Truepoint 64 PET/TC-scanner. T1-gewogen en FDG-PET-beelden zullen worden gebruikt om de morfologische/metabolische verschillen tussen de groepen in de hersenen te onderzoeken. De volumes grijze stof en witte stof zullen lokaal worden geschat en tussen groepen worden vergeleken met behulp van op voxel gebaseerde morfometrie. Een parallelle vergelijking van interessegebieden (ROI's) zal worden uitgevoerd om regionale volumes te schatten met behulp van de Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas als referentie, opnieuw gericht op de DLPFC/VLPFC, amygdala en hippocampus. Ten slotte zal een aanvullende regionale analyse op basis van Freesurfer-software de onderzoekers in staat stellen de corticale dikte, het corticale oppervlak en de corticale gyrificatie van de Desikan-Killiany-atlasregio's te schatten. Alle MRI- en PET-analyses zullen worden uitgevoerd in de context van een algemeen lineair model met behulp van een specifieke software-implementatie in MATLAB genaamd Statistical Parametric Mapping (SPM).

Ten slotte zullen neuroimaging-gegevens en ncRNA-expressieprofielen worden gebruikt als voorspellers in de ML-analyse. Gezien de kleine steekproefomvang zullen in eerste instantie lineaire modellen (bijvoorbeeld Support Vector Machine) worden gebruikt. Om de voorspellende kracht van onze modellen te verbeteren, zullen de onderzoekers later de ML-methode toepassen die random forest wordt genoemd, een veelzijdiger en krachtiger classificatie-algoritme, en het XGBoost-algoritme (eXtreme Gradient Boosting). Om overfitting van het leerproces te voorkomen, zal een "grid" -zoekopdracht naar modelhyperparameters worden uitgevoerd. Om de resultaten te valideren, zal een vijfvoudige kruisvalidatie worden gebruikt, met een verdeling tussen trainingstests van 80%-20%.