En studie av atferdsvarianten av frontotemporal demens og bipolar lidelse: en nevroimaging og epigenetikk integrert tilnærming (DISBAND)

Etter inkluderings- og eksklusjonskriteriene vil deltakerne bli rekruttert og delt inn i tre grupper:

• bvFTD-pasienter, fulgt prospektivt i minst 2 år. Disse inkluderer bvFTD-bærere av G4C2-ekspansjon i C9orf72-genet (beste modell av de to sykdommene fordi slik utvidelse er mye assosiert med utvikling av psykose)
• BD-pasienter som er en del av en kohort av multiaffiserte familier (MAF) fulgt siden januar 2017 ved psykiatriens operasjonsenhet ved Policlinico di Milano og som har positiv familiehistorie med nevrodegenerative sykdommer.
• Friske personer som gjennomgikk nevrokognitive tester ved baseline som utelukket tilstedeværelsen av demens og psykiatriske sykdommer.

Etterforskerne vil samle deltakernes blodprøver, som vil bli behandlet og analysert. Mer spesifikt vil totale eksosomer bli isolert fra 500 mikroliter plasma med ExoQuick utfellingsløsning (SBI). Isolering og rensing av NDEer vil bli utført av ExoFlow rensesett ved bruk av biotinylert anti-humant CD171 (L1CAM) antistoff (klon 5G3, Ebiosciences). Totalt RNA som finnes i NDE-er vil bli ekstrahert av Total Exosome RNA og Protein Isolation Kit og miRNA-ekspresjonsanalyse av TaqMan OpenArray Human Advanced MicroRNA Panel (Thermo Fisher Scientific). Ekspresjonsanalyse av lncRNA vil bli utført av LincFinder Array og inflammatoriske og autoimmunitetsarrayer (Qiagen).

Deltakerne vil også gjennomgå en nevroimaging-sesjon, hvor strukturelle MR- og 1H-MRS-sesjoner vil bli utført ved hjelp av en 3T MR-skanner tilgjengelig ved nevroradiologienheten. 1H-MRS vil gi sensitiv og pålitelig vurdering av nevrokjemiske endringer i spesifikke hjerneområder. Oppkjøpsvokslene vil bli plassert i dorso- og ventrolateral prefrontal cortex (DLPFC/VLPFC), amygdala og hippocampus. Til slutt vil en FDG-PET-skanning bli utført med en Biograph Truepoint 64 PET/TC-skanner. T1-vektede og FDG-PET-bilder vil bli brukt for å utforske hjernemorfologiske/metabolske forskjeller mellom gruppene. Gråstoff- og hvitstoffvolumer vil bli estimert lokalt og sammenlignet mellom grupper ved bruk av voxel-basert morfometri. En parallell region av interessesammenligning (ROI) vil bli utført for å estimere regionale volumer ved å bruke atlaset Automated Anatomical Labeling (AAL) som referanse, igjen med fokus på DLPFC/VLPFC, amygdala og hippocampus. Til slutt vil en ytterligere regional analyse basert på Freesurfer-programvare tillate etterforskerne å estimere den kortikale tykkelsen, det kortikale overflatearealet og den kortikale gyrifiseringen av Desikan-Killiany-atlasregionene. Alle MR- og PET-analyser vil bli utført i sammenheng med en generell lineær modell ved bruk av en spesifikk programvareimplementering i MATLAB kalt Statistical Parametric Mapping (SPM).

Til slutt vil nevrobildedata og ncRNA-ekspresjonsprofiler bli brukt som prediktorer i ML-analysen. Gitt den lille prøvestørrelsen, vil i utgangspunktet lineære modeller (f.eks. Support Vector Machine) brukes. Senere, for å forbedre prediksjonskraften til modellene våre, vil etterforskerne bruke ML-metoden kalt random forest, en mer allsidig og kraftig klassifiseringsalgoritme, og XGBoost (eXtreme Gradient Boosting)-algoritmen. For å unngå overfitting av læringsprosessen, vil det bli utført et "grid"-søk av modellhyperparametre. En 5-dobbel kryssvalidering vil bli brukt for å validere resultatene, med en deling mellom treningstester på 80%-20%.