Yksinkertaistettu liikuntapohjainen riskinarviointi keuhkosyövässä (EXHALE-CO2)

Keuhkosyöpä on edelleen yksi maailmanlaajuisesti johtavista syöpään liittyvistä kuolinsyistä. Leikkausresektio tarjoaa mahdollisen parannuksen valituille potilaille; kuitenkin vakavien leikkauksen jälkeisten sydän- ja keuhkosairauksien riski on merkittävä. Tarkka ennen hoitoa suoritettava riskien kerrostaminen on siksi ratkaisevan tärkeää ohjaamaan hoitopäätöksiä, optimoimaan perioperatiivista hoitoa ja parantamaan tuloksia. Nykyinen kliininen käytäntö sisältää sydän- ja keuhkotoimintatestauksen (CPET) fysiologisen varan arvioimiseksi, erityisesti huippuhapenottokykyä (VO₂peak) ja ventilointitehokkuutta (VE/VCO₂ slope). Vaikka CPET on tehokas, se on resurssi-intensiivinen, vaatii erikoistuneita laitteita ja koulutettua henkilöstöä, mikä rajoittaa sen saatavuutta monissa terveydenhuolto-olosuhteissa.

Tämä tutkimus arvioi yksinkertaistettua, vähäresurssista menetelmää ventilointitehokkuuden arvioimiseksi käyttäen päätöskulutushappoa (PetCO₂) mitattuna lyhyen, matalan intensiteetin pyöräilytestin aikana. Tutkimusryhmän aiempi tutkimus on osoittanut, että PetCO₂ heijastaa ventilointitehokkuutta ja sillä on ennustearvo, joka vastaa CPET:stä johdettuja mittauksia leikkauksen jälkeisille komplikaatioille. Erityisesti matalan intensiteetin harjoituksen aikana mitattu PetCO₂ näyttää tarjoavan vahvimman ennusteellisen signaalin. Koska PetCO₂ voidaan saada käyttämällä kannettavaa laitetta nenäkaniulalla, tällä lähestymistavalla on potentiaalia mahdollistaa saavutettava, skaalautuva fysiologinen riskinarviointi.

Ensisijainen tavoite on määrittää, voiko standardoidun matalan intensiteetin polkupyöräergometritestin aikana mitattu PetCO₂ tunnistaa potilaat, joilla on matala tai korkea riski suurille komplikaatioille tai kuolemalle 90 päivän kuluessa keuhkosyöpäleikkauksen (lobektomia) jälkeen. Toissijaiset tavoitteet sisältävät: (1) ennustetarkkuuden vertailun vakiintuneeseen CPET-pohjaiseen riskien kerrostamiseen; (2) PetCO₂:n arvioinnin ennustajana vakaville haittatapahtumille systemaattisen syöpähoidon (kemoterapian ja/tai immunoterapian) aikana; ja (3) sen ennusteellisen arvon arvioinnin kahden vuoden kokonaiselossaololle riippumatta hoitomuodosta.

Tämä on prospektiivinen, monikeskustutkimus, joka suoritetaan useissa Ruotsin sairaaloissa, mukaan lukien alueelliset ja yliopistokeskukset. Potilaat, jotka on lähetetty epäillyn keuhkosyövän arviointiin, ovat kelvollisia osallistujia. Tutkimus on havainnointitutkimus; kaikki osallistujat käyvät läpi vakiodiagnostisen työn ja hoidon rutiinikliinisen käytännön mukaisesti. Tutkimustesti ei vaikuta kliiniseen päätöksentekoon, koska tuloksia ei paljasteta hoitaville kliinikoille.

Suostumuksensa antaneet osallistujat suorittavat standardoidun, alimaksimaalisen polkupyöräergometritestin kiinteällä matalalla kuormituksella (20 W). PetCO₂ mitataan jatkuvasti käyttämällä kannettavaa kapnografialaitetta nenäkaniulalla ennen harjoitusta, 2 minuutin istumisen jälkeen ja 5 minuutin pyöräilyn aikana. Testi on lyhyt (noin 5 minuuttia), ei vaadi vaatetuksen vaihtoa ja sen voi suorittaa koulutettu terveydenhuoltohenkilöstö ilman erikoistunutta asiantuntemusta.

Kliininen ja fysiologinen data, mukaan lukien demografia, tupakointistatus, keuhkotoiminta ja PetCO₂-mittaukset, tallennetaan keskitettyyn sähköiseen datankeruujärjestelmään (REDCap). Data syötetään paikallisesti jokaisessa kohteessa käyttäen standardoituja tapausraporttilomakkeita. Osallistujille, jotka käyvät läpi CPET:n osana rutiinihoitoa, CPET-data kerätään erikseen ja yhdistetään vertailevia analyysejä varten. Retrospektiivistä CPET-datajoukkoa (2008-2023) käytetään tunnistettujen PetCO₂-kynnysarvojen validointiin.

Tulosdata saadaan rakenteellisen sairauskertomusarvioinnin kautta, jonka suorittavat koulutetut tutkimushenkilöt, jotka eivät tunne perus-PetCO₂-arvoja. Ensisijainen loppupiste on yhdistelmä suurista sydän- ja keuhkosairauksista 90 päivän kuluessa leikkauksesta, mukaan lukien tapahtumat kuten sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriö, aivohalvaus, keuhkoembolia, keuhkokuume, hengitysvajaus, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä tai kuolema. Toissijaiset loppupisteet sisältävät vakavia haittatapahtumia (aste ≥3 CTCAE v5:n mukaan) systemaattisen hoidon aikana ja kaikkien syiden kuolleisuuden kahden vuoden sisällä, jälkimmäinen arvioidaan kansallisten kuolleisuusrekisterien linkityksen kautta.

Suunniteltu otoskoko perustuu ensisijaiseen loppupisteeseen ja pyrkii sisällyttämään noin 105 potilasta, jotka käyvät läpi lobektomian, vastaten arvioitua kokonaiskohorttia noin 1050 osallistujaa, jotka käyvät läpi indeksitestin. Tämä laskelma olettaa odotetun komplikaatioasteen olevan noin 14-17 %, käyrän alle jäävän alueen (AUC) 0,70, 80 %:n testivoiman ja yksipuolisen merkitsevyystason 0,05. Rekrytointi odotetaan tapahtuvan noin 18 kuukauden aikana osallistuvissa kohteissa.

Laadunvarmistusmenettelyt sisältävät standardoitujen toimintamenetelmien (SOP) käytön testin suorittamiseen, datankeruuseen ja datan syöttöön kaikissa kohteissa. Koulutusmateriaaleja tarjotaan varmistamaan testin hallinnan yhtenäisyys. Datavalidaatio suoritetaan REDCap-järjestelmässä käyttäen ennalta määritettyjä alue- ja yhdenmukaisuustarkistuksia. Datatäydellisyyden ja -laadun säännöllinen seuranta suoritetaan keskitetysti. Lähdedatan varmennus suoritetaan vertaamalla sairauskertomuksiin loppupisteiden arvioinnin aikana. Data pseudonymisoidaan ennen analyysiä varmistaakseen potilaan luottamuksellisuuden.

Rakenteellinen datasanakirja määrittelee kaikki muuttujat, mukaan lukien mittausmenetelmät, koodauskaaviot ja kliinisesti merkitykselliset alueet. Standardoidut määritelmät käytetään kliinisiin loppupisteisiin (esim. CTCAE haittatapahtumille), varmistaen harmonisoinnin kohteiden välillä. Menettelyt puuttuvan tai epäjohdonmukaisen datan käsittelyyn sisältävät ennalta määritellyt säännöt poissulkemiseen, imputaatioon tai herkkyysanalyysiin riippuen puuttumisen luonteesta ja laajuudesta.

Tilastoanalyysisuunnitelma sisältää ennustetarkkuuden arvioinnin käyttäen vastaanottajan toimintaominaisuuksien (ROC) analyysiä, optimaalisten PetCO₂-kynnysarvojen estimoinnin ja vertailun CPET:stä johdettuihin mittareihin. Monimuuttujaregressiomalleja käytetään mahdollisten sekoittavien tekijöiden säätämiseen. Elossaoloanalyysit suoritetaan käyttäen aika-tapahtuma-menetelmiä. Tutkivat analyysit arvioivat alaryhmävaikutuksia ja hoitokohtaisia tuloksia.

Tutkimus aiheuttaa minimaalisen riskin osallistujille, koska interventio koostuu lyhyestä, matalan intensiteetin harjoitustestistä, joka vastaa päivittäisiä toimintoja. Ensisijaiset riskit liittyvät arkaluonteisen henkilötiedon käsittelyyn, joita lievennetään turvallisen datanhallinnan ja pseudonymisoinnin kautta. Eettinen hyväksyntä on haettu, ja osallistuminen on vapaaehtoista suostumuksella.

Jos validoidaan, tämä yksinkertaistettu testi voitaisiin nopeasti toteuttaa rutiinihoidossa, parantaen fysiologisen riskinarvioinnin saatavuutta, vähentäen resurssi-intensiivisen testauksen riippuvuutta ja tukien tehokkaampaa ja yksilöllisempää hoitopäätöksentekoa keuhkosyöpähoidossa.