Avaliação de Risco Simplificada Baseada em Exercício no Cancro do Pulmão (EXHALE-CO2)

O cancro do pulmão continua a ser uma das principais causas de mortalidade relacionada com cancro em todo o mundo. A ressecção cirúrgica oferece uma cura potencial em doentes selecionados; no entanto, o risco de complicações cardiopulmonares pós-operatórias graves é substancial. Uma estratificação de risco precisa antes do tratamento é, portanto, crítica para orientar as decisões terapêuticas, otimizar os cuidados perioperatórios e melhorar os resultados. A prática clínica atual inclui testes de exercício cardiopulmonar (CPET) para avaliar a reserva fisiológica, particularmente o consumo máximo de oxigénio (VO₂pico) e a eficiência ventilatória (declive VE/VCO₂). Embora eficaz, o CPET é intensivo em recursos, exigindo equipamento especializado e pessoal treinado, o que limita a sua disponibilidade em muitos contextos de saúde.

Este estudo avalia um método simplificado e de baixos recursos para avaliar a eficiência ventilatória utilizando o dióxido de carbono no final da expiração (PetCO₂) medido durante um teste de ciclismo curto e de baixa intensidade. Investigação anterior do grupo de estudo demonstrou que o PetCO₂ reflete a eficiência ventilatória e tem valor preditivo comparável às medidas derivadas do CPET para complicações pós-operatórias. Notavelmente, o PetCO₂ medido durante exercício de baixa intensidade parece fornecer o sinal prognóstico mais forte. Como o PetCO₂ pode ser obtido utilizando um dispositivo portátil com cânula nasal, esta abordagem tem o potencial de permitir uma avaliação de risco fisiológico acessível e escalável.

O objetivo principal é determinar se o PetCO₂ medido durante um teste padronizado de ergómetro de ciclo de baixa intensidade pode identificar doentes com baixo versus alto risco de complicações maiores ou morte no prazo de 90 dias após cirurgia de cancro do pulmão (lobectomia). Os objetivos secundários incluem: (1) comparação da precisão preditiva com a estratificação de risco baseada em CPET estabelecida; (2) avaliação do PetCO₂ como preditor de eventos adversos graves durante a terapia sistémica do cancro (quimioterapia e/ou imunoterapia); e (3) avaliação do seu valor prognóstico para a sobrevivência global a dois anos, independente da modalidade de tratamento.

Este é um estudo de coorte prospetivo e multicêntrico realizado em vários hospitais na Suécia, incluindo centros regionais e universitários. Doentes encaminhados para avaliação de suspeita de cancro do pulmão são elegíveis para inclusão. O estudo é observacional; todos os participantes são submetidos a uma avaliação diagnóstica e tratamento padrão de acordo com a prática clínica de rotina. O teste investigacional não influencia a tomada de decisão clínica, uma vez que os resultados não são divulgados aos clínicos tratantes.

Os participantes que fornecem consentimento informado realizam um teste padronizado e submáximo de ergómetro de ciclo com uma carga de trabalho baixa fixa (20 W). O PetCO₂ é medido continuamente utilizando um dispositivo portátil de capnografia com cânula nasal antes do exercício, após 2 minutos de repouso sentado e durante 5 minutos de ciclismo. O teste é breve (aproximadamente 5 minutos), não requer mudança de roupa e pode ser realizado por pessoal de saúde treinado sem conhecimentos especializados.

Os dados clínicos e fisiológicos, incluindo dados demográficos, estado tabágico, função pulmonar e medições de PetCO₂, são registados num sistema centralizado de captura de dados eletrónicos (REDCap). Os dados são inseridos localmente em cada local utilizando formulários de relatório de casos padronizados. Para os participantes submetidos a CPET como parte dos cuidados de rotina, os dados do CPET são recolhidos separadamente e ligados para análises comparativas. Um conjunto de dados retrospectivo de CPET (2008-2023) será utilizado para validação dos limiares de PetCO₂ identificados.

Os dados de resultados são obtidos através de uma revisão estruturada dos registos médicos realizada por pessoal de investigação treinado e cego para os valores basais de PetCO₂. O endpoint primário é um composto de complicações cardiopulmonares maiores no prazo de 90 dias após a cirurgia, incluindo eventos como enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, arritmia, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, pneumonia, insuficiência respiratória, síndrome de dificuldade respiratória aguda ou morte. Os endpoints secundários incluem eventos adversos graves (grau ≥3 de acordo com CTCAE v5) durante a terapia sistémica e mortalidade por todas as causas no prazo de dois anos, sendo este último avaliado através de ligação com registos nacionais de mortalidade.

O tamanho da amostra planeado baseia-se no endpoint primário e visa incluir aproximadamente 105 doentes submetidos a lobectomia, correspondendo a uma coorte total estimada de aproximadamente 1.050 participantes submetidos ao teste índice. Este cálculo assume uma taxa de complicação esperada de aproximadamente 14-17%, uma área sob a curva (AUC) de 0,70, poder de 80% e um nível de significância unilateral de 0,05. O recrutamento está previsto para ocorrer ao longo de aproximadamente 18 meses nos locais participantes.

Os procedimentos de garantia de qualidade incluem a utilização de procedimentos operacionais padronizados (SOPs) para o desempenho do teste, recolha de dados e entrada de dados em todos os locais. Materiais de formação são fornecidos para garantir consistência na administração do teste. A validação de dados é realizada dentro do sistema REDCap utilizando verificações de intervalo predefinidas e regras de consistência. A monitorização regular da integridade e qualidade dos dados é realizada centralmente. A verificação dos dados de origem é realizada através da comparação com os registos médicos durante a adjudicação dos resultados. Os dados são pseudonimizados antes da análise para garantir a confidencialidade do doente.

Um dicionário de dados estruturado define todas as variáveis, incluindo métodos de medição, esquemas de codificação e intervalos clinicamente relevantes. Definições padronizadas são utilizadas para endpoints clínicos (por exemplo, CTCAE para eventos adversos), garantindo harmonização entre locais. Os procedimentos para lidar com dados em falta ou inconsistentes incluem regras predefinidas para exclusão, imputação ou análises de sensibilidade, dependendo da natureza e extensão da falta de dados.

O plano de análise estatística inclui avaliação do desempenho preditivo utilizando análise de características operacionais do recetor (ROC), estimativa de limiares ótimos de PetCO₂ e comparação com métricas derivadas do CPET. Modelos de regressão multivariável serão utilizados para ajustar potenciais fatores de confusão. Análises de sobrevivência serão conduzidas utilizando métodos de tempo até ao evento. Análises exploratórias avaliarão efeitos de subgrupos e resultados específicos do tratamento.

O estudo apresenta risco mínimo para os participantes, uma vez que a intervenção consiste num teste de exercício breve e de baixa intensidade comparável a atividades da vida diária. Os riscos primários relacionam-se com o tratamento de dados pessoais sensíveis, que são mitigados através de uma gestão de dados segura e pseudonimização. A aprovação ética foi solicitada, e a participação é voluntária com consentimento informado.

Se validado, este teste simplificado poderia ser rapidamente implementado nos cuidados de rotina, melhorando o acesso à avaliação de risco fisiológico, reduzindo a dependência de testes intensivos em recursos e apoiando uma tomada de decisão terapêutica mais eficiente e individualizada nos cuidados de cancro do pulmão.