Uproszczona ocena ryzyka oparta na ćwiczeniach w raku płuc (EXHALE-CO2)

Rak płuca pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z nowotworami na całym świecie. Resekcja chirurgiczna oferuje potencjalne wyleczenie u wybranych pacjentów; jednak ryzyko poważnych pooperacyjnych powikłań sercowo-płucnych jest znaczne. Dlatego dokładna stratyfikacja ryzyka przed leczeniem ma kluczowe znaczenie dla kierowania decyzjami terapeutycznymi, optymalizacji opieki okołooperacyjnej i poprawy wyników. Obecna praktyka kliniczna obejmuje testy wysiłkowe sercowo-płucne (CPET) w celu oceny rezerwy fizjologicznej, w szczególności szczytowego poboru tlenu (VO₂peak) i efektywności wentylacyjnej (VE/VCO₂ slope). Chociaż skuteczne, CPET jest zasobochłonne, wymagając specjalistycznego sprzętu i przeszkolonego personelu, co ogranicza jego dostępność w wielu placówkach opieki zdrowotnej.

To badanie ocenia uproszczoną, mało zasobochłonną metodę oceny efektywności wentylacyjnej przy użyciu końcowowydechowego dwutlenku węgla (PetCO₂) mierzonego podczas krótkiego testu kolarskiego o niskiej intensywności. Wcześniejsze badania grupy badawczej wykazały, że PetCO₂ odzwierciedla efektywność wentylacyjną i ma wartość predykcyjną porównywalną z miarami pochodzącymi z CPET dla powikłań pooperacyjnych. Warto zauważyć, że PetCO₂ mierzone podczas ćwiczeń o niskiej intensywności wydaje się dostarczać najsilniejszy sygnał prognostyczny. Ponieważ PetCO₂ można uzyskać za pomocą przenośnego urządzenia z kaniulą nosową, to podejście ma potencjał umożliwienia dostępnej, skalowalnej oceny ryzyka fizjologicznego.

Głównym celem jest ustalenie, czy PetCO₂ mierzone podczas standaryzowanego testu ergometru rowerowego o niskiej intensywności może zidentyfikować pacjentów z niskim versus wysokim ryzykiem poważnych powikłań lub zgonu w ciągu 90 dni po operacji raka płuca (lobektomii). Cele drugorzędne obejmują: (1) porównanie dokładności predykcyjnej z ustaloną stratyfikacją ryzyka opartą na CPET; (2) ocenę PetCO₂ jako predyktora ciężkich zdarzeń niepożądanych podczas systemowej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii i/lub immunoterapii); oraz (3) ocenę jego wartości prognostycznej dla dwuletniego całkowitego przeżycia niezależnie od modalności leczenia.

Jest to prospektywne, wieloośrodkowe badanie kohortowe prowadzone w wielu szpitalach w Szwecji, w tym w ośrodkach regionalnych i uniwersyteckich. Pacjenci skierowani na ocenę podejrzenia raka płuca kwalifikują się do włączenia. Badanie ma charakter obserwacyjny; wszyscy uczestnicy przechodzą standardową diagnostykę i leczenie zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. Test badawczy nie wpływa na podejmowanie decyzji klinicznych, ponieważ wyniki nie są ujawniane klinicystom prowadzącym leczenie.

Uczestnicy, którzy wyrażą świadomą zgodę, wykonują standaryzowany, submaksymalny test ergometru rowerowego przy stałym niskim obciążeniu (20 W). PetCO₂ jest mierzone w sposób ciągły za pomocą przenośnego urządzenia do kapnografii z kaniulą nosową przed ćwiczeniem, po 2 minutach siedzenia w spoczynku oraz podczas 5 minut pedałowania. Test jest krótki (około 5 minut), nie wymaga zmiany ubrania i może być wykonany przez przeszkolony personel medyczny bez specjalistycznej wiedzy.

Dane kliniczne i fizjologiczne, w tym dane demograficzne, status palenia tytoniu, czynność płuc oraz pomiary PetCO₂, są rejestrowane w scentralizowanym systemie elektronicznego gromadzenia danych (REDCap). Dane są wprowadzane lokalnie w każdym ośrodku przy użyciu standaryzowanych formularzy raportowania przypadków. Dla uczestników poddawanych CPET w ramach rutynowej opieki, dane CPET są zbierane oddzielnie i łączone do analiz porównawczych. Retrospektywny zbiór danych CPET (2008-2023) zostanie wykorzystany do walidacji zidentyfikowanych progów PetCO₂.

Dane dotyczące wyników są uzyskiwane poprzez strukturalny przegląd dokumentacji medycznej przeprowadzony przez przeszkolony personel badawczy zaślepiony w stosunku do wartości wyjściowych PetCO₂. Punktem końcowym pierwszorzędowym jest złożenie poważnych powikłań sercowo-płucnych w ciągu 90 dni od operacji, w tym zdarzeń takich jak zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, arytmia, udar, zatorowość płucna, zapalenie płuc, niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej lub zgon. Punkty końcowe drugorzędne obejmują ciężkie zdarzenia niepożądane (stopień ≥3 według CTCAE v5) podczas terapii systemowej oraz śmiertelność z wszystkich przyczyn w ciągu dwóch lat, ta ostatnia oceniana poprzez łączenie z krajowymi rejestrami zgonów.

Planowana wielkość próby jest oparta na punkcie końcowym pierwszorzędowym i ma na celu włączenie około 105 pacjentów poddawanych lobektomii, co odpowiada szacowanej całkowitej kohorcie około 1050 uczestników poddawanych testowi wskaźnikowemu. To obliczenie zakłada oczekiwaną częstość powikłań około 14-17%, pole pod krzywą (AUC) 0,70, moc 80% i jednostronny poziom istotności 0,05. Rekrutacja ma trwać około 18 miesięcy we wszystkich uczestniczących ośrodkach.

Procedury zapewnienia jakości obejmują stosowanie standardowych procedur operacyjnych (SOP) dla wykonania testu, zbierania danych i wprowadzania danych we wszystkich ośrodkach. Materiały szkoleniowe są dostarczane w celu zapewnienia spójności w przeprowadzaniu testu. Walidacja danych jest przeprowadzana w systemie REDCap przy użyciu wstępnie zdefiniowanych kontroli zakresu i reguł spójności. Regularne monitorowanie kompletności i jakości danych jest prowadzone centralnie. Weryfikacja danych źródłowych jest przeprowadzana poprzez porównanie z dokumentacją medyczną podczas ustalania wyników. Dane są pseudonimizowane przed analizą w celu zapewnienia poufności pacjenta.

Strukturalny słownik danych definiuje wszystkie zmienne, w tym metody pomiaru, schematy kodowania i klinicznie istotne zakresy. Standaryzowane definicje są używane dla punktów końcowych klinicznych (np. CTCAE dla zdarzeń niepożądanych), zapewniając harmonizację między ośrodkami. Procedury postępowania z brakującymi lub niespójnymi danymi obejmują wstępnie zdefiniowane reguły wykluczenia, imputacji lub analiz wrażliwości, w zależności od charakteru i zakresu braków.

Plan analizy statystycznej obejmuje ocenę wydajności predykcyjnej przy użyciu analizy charakterystyki działania odbiornika (ROC), oszacowanie optymalnych progów PetCO₂ oraz porównanie z metrykami pochodzącymi z CPET. Modele regresji wielozmiennowej będą używane do korekty potencjalnych czynników zakłócających. Analizy przeżycia będą przeprowadzane przy użyciu metod czasu do zdarzenia. Analizy eksploracyjne ocenią efekty podgrup i wyniki specyficzne dla leczenia.

Badanie stwarza minimalne ryzyko dla uczestników, ponieważ interwencja polega na krótkim teście wysiłkowym o niskiej intensywności porównywalnym z codziennymi czynnościami. Główne ryzyka dotyczą postępowania z wrażliwymi danymi osobowymi, które są ograniczane poprzez bezpieczne zarządzanie danymi i pseudonimizację. Zgoda etyczna została złożona, a udział jest dobrowolny po wyrażeniu świadomej zgody.

Jeśli zostanie zwalidowany, ten uproszczony test mógłby zostać szybko wdrożony w rutynowej opiece, poprawiając dostęp do oceny ryzyka fizjologicznego, redukując zależność od zasobochłonnych badań i wspierając bardziej efektywne i zindywidualizowane podejmowanie decyzji terapeutycznych w opiece nad rakiem płuca.