Valutazione del Rischio Basata sull'Esercizio Fisico Semplificata nel Cancro del Polmone (EXHALE-CO2)

Il cancro del polmone rimane una delle principali cause di mortalità correlata al cancro a livello mondiale. La resezione chirurgica offre una potenziale cura in pazienti selezionati; tuttavia, il rischio di gravi complicanze cardiopolmonari postoperatorie è sostanziale. Una precisa stratificazione del rischio pre-trattamento è quindi fondamentale per guidare le decisioni terapeutiche, ottimizzare l'assistenza perioperatoria e migliorare gli esiti. La pratica clinica attuale include i test da sforzo cardiopolmonare (CPET) per valutare la riserva fisiologica, in particolare il picco di assunzione di ossigeno (VO₂picco) e l'efficienza ventilatoria (pendenza VE/VCO₂). Sebbene efficace, il CPET è ad alta intensità di risorse, richiedendo attrezzature specializzate e personale addestrato, limitando la sua disponibilità in molti contesti sanitari.

Questo studio valuta un metodo semplificato e a basso impiego di risorse per valutare l'efficienza ventilatoria utilizzando la pressione parziale di anidride carbonica al termine dell'espirazione (PetCO₂) misurata durante un breve test di ciclismo a bassa intensità. Ricerche precedenti del gruppo di studio hanno dimostrato che la PetCO₂ riflette l'efficienza ventilatoria e ha un valore predittivo comparabile alle misure derivate dal CPET per le complicanze postoperatorie. In particolare, la PetCO₂ misurata durante l'esercizio a bassa intensità sembra fornire il segnale prognostico più forte. Poiché la PetCO₂ può essere ottenuta utilizzando un dispositivo portatile con una cannula nasale, questo approccio ha il potenziale per consentire una valutazione del rischio fisiologico accessibile e scalabile.

L'obiettivo primario è determinare se la PetCO₂ misurata durante un test standardizzato di ergometria a ciclo a bassa intensità possa identificare pazienti a basso rispetto ad alto rischio di complicanze maggiori o morte entro 90 giorni dall'intervento chirurgico per cancro del polmone (lobectomia). Gli obiettivi secondari includono: (1) confronto dell'accuratezza predittiva con la stratificazione del rischio consolidata basata su CPET; (2) valutazione della PetCO₂ come predittore di eventi avversi gravi durante la terapia sistemica per il cancro (chemioterapia e/o immunoterapia); e (3) valutazione del suo valore prognostico per la sopravvivenza globale a due anni indipendentemente dalla modalità di trattamento.

Questo è uno studio prospettico di coorte multicentrico condotto in più ospedali in Svezia, inclusi centri regionali e universitari. I pazienti inviati per la valutazione di un sospetto cancro del polmone sono idonei per l'inclusione. Lo studio è osservazionale; tutti i partecipanti si sottopongono alla valutazione diagnostica standard e al trattamento secondo la pratica clinica di routine. Il test sperimentale non influenza il processo decisionale clinico, poiché i risultati non vengono comunicati ai clinici curanti.

I partecipanti che forniscono il consenso informato eseguono un test standardizzato di ergometria a ciclo submassimale a un carico di lavoro basso fisso (20 W). La PetCO₂ viene misurata continuamente utilizzando un dispositivo portatile di capnografia con cannula nasale prima dell'esercizio, dopo 2 minuti di riposo seduto e durante 5 minuti di ciclismo. Il test è breve (circa 5 minuti), non richiede il cambio di abbigliamento e può essere eseguito da personale sanitario addestrato senza competenze specializzate.

I dati clinici e fisiologici, inclusi dati demografici, stato di fumatore, funzionalità polmonare e misurazioni di PetCO₂, vengono registrati in un sistema centralizzato di acquisizione dati elettronica (REDCap). I dati vengono inseriti localmente in ciascun sito utilizzando moduli di segnalazione dei casi standardizzati. Per i partecipanti che si sottopongono a CPET come parte dell'assistenza di routine, i dati CPET vengono raccolti separatamente e collegati per analisi comparative. Un set di dati CPET retrospettivo (2008-2023) sarà utilizzato per la convalida delle soglie di PetCO₂ identificate.

I dati sugli esiti sono ottenuti attraverso una revisione strutturata delle cartelle cliniche eseguita da personale di ricerca addestrato in cieco rispetto ai valori basali di PetCO₂. L'endpoint primario è un composito di maggiori complicanze cardiopolmonari entro 90 giorni dall'intervento chirurgico, inclusi eventi come infarto miocardico, insufficienza cardiaca, aritmia, ictus, embolia polmonare, polmonite, insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acuto o morte. Gli endpoint secondari includono eventi avversi gravi (grado ≥3 secondo CTCAE v5) durante la terapia sistemica e mortalità per tutte le cause entro due anni, quest'ultima valutata attraverso il collegamento con i registri nazionali di mortalità.

La dimensione del campione pianificata si basa sull'endpoint primario e mira a includere circa 105 pazienti sottoposti a lobectomia, corrispondente a una coorte totale stimata di circa 1.050 partecipanti sottoposti al test indice. Questo calcolo presuppone un tasso di complicanze atteso di circa il 14-17%, un'area sotto la curva (AUC) di 0,70, una potenza dell'80% e un livello di significatività unilaterale di 0,05. Il reclutamento dovrebbe avvenire in circa 18 mesi nei vari siti partecipanti.

Le procedure di assicurazione della qualità includono l'uso di procedure operative standardizzate (SOP) per l'esecuzione del test, la raccolta dei dati e l'inserimento dei dati in tutti i siti. Materiali di formazione sono forniti per garantire coerenza nella somministrazione del test. La convalida dei dati viene eseguita all'interno del sistema REDCap utilizzando controlli di intervallo predefiniti e regole di coerenza. Il monitoraggio regolare della completezza e della qualità dei dati viene condotto centralmente. La verifica dei dati di origine viene eseguita attraverso il confronto con le cartelle cliniche durante l'adjudication degli esiti. I dati vengono pseudonimizzati prima dell'analisi per garantire la riservatezza del paziente.

Un dizionario dei dati strutturato definisce tutte le variabili, inclusi i metodi di misurazione, gli schemi di codifica e gli intervalli clinicamente rilevanti. Definizioni standardizzate sono utilizzate per gli endpoint clinici (ad esempio, CTCAE per gli eventi avversi), garantendo l'armonizzazione tra i siti. Le procedure per gestire dati mancanti o incoerenti includono regole predefinite per l'esclusione, l'imputazione o le analisi di sensibilità, a seconda della natura e dell'entità dei dati mancanti.

Il piano di analisi statistica include la valutazione delle prestazioni predittive utilizzando l'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC), la stima delle soglie ottimali di PetCO₂ e il confronto con le metriche derivate dal CPET. Modelli di regressione multivariata saranno utilizzati per aggiustare i potenziali fattori confondenti. Le analisi di sopravvivenza saranno condotte utilizzando metodi tempo-evento. Analisi esplorative valuteranno gli effetti dei sottogruppi e gli esiti specifici del trattamento.

Lo studio comporta un rischio minimo per i partecipanti, poiché l'intervento consiste in un breve test di esercizio a bassa intensità paragonabile alle attività della vita quotidiana. I rischi primari riguardano la gestione di dati personali sensibili, che sono mitigati attraverso una gestione sicura dei dati e la pseudonimizzazione. L'approvazione etica è stata richiesta e la partecipazione è volontaria con consenso informato.

Se convalidato, questo test semplificato potrebbe essere rapidamente implementato nell'assistenza di routine, migliorando l'accesso alla valutazione del rischio fisiologico, riducendo la dipendenza da test ad alta intensità di risorse e supportando un processo decisionale terapeutico più efficiente e individualizzato nella cura del cancro del polmone.