Vereenvoudigde risicobeoordeling op basis van lichaamsbeweging bij longkanker (EXHALE-CO2)

Longkanker blijft wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van kankersterfte. Chirurgische resectie biedt een mogelijke genezing bij geselecteerde patiënten; het risico op ernstige postoperatieve cardiopulmonale complicaties is echter aanzienlijk. Accurate risicostratificatie vóór behandeling is daarom cruciaal om behandelbeslissingen te sturen, perioperatieve zorg te optimaliseren en uitkomsten te verbeteren. De huidige klinische praktijk omvat cardiopulmonale inspanningstesten (CPET) om de fysiologische reserve te beoordelen, met name de piekzuurstofopname (VO₂peak) en ventilatoire efficiëntie (VE/VCO₂ slope). Hoewel effectief, is CPET arbeidsintensief, vereist gespecialiseerde apparatuur en opgeleid personeel, wat de beschikbaarheid in veel zorginstellingen beperkt.

Deze studie evalueert een vereenvoudigde, laag-intensieve methode om ventilatoire efficiëntie te beoordelen met behulp van end-tidal koolstofdioxide (PetCO₂) gemeten tijdens een korte, lage-intensiteit fietstest. Eerder onderzoek door de onderzoeksgroep heeft aangetoond dat PetCO₂ ventilatoire efficiëntie weerspiegelt en voorspellende waarde heeft die vergelijkbaar is met CPET-afgeleide metingen voor postoperatieve complicaties. Opmerkelijk is dat PetCO₂ gemeten tijdens lage-intensiteit inspanning het sterkste prognostische signaal lijkt te geven. Omdat PetCO₂ kan worden verkregen met een draagbaar apparaat met een neuscanule, heeft deze aanpak het potentieel om toegankelijke, schaalbare fysiologische risicobeoordeling mogelijk te maken.

Het primaire doel is te bepalen of PetCO₂ gemeten tijdens een gestandaardiseerde lage-intensiteit fietsergometertest patiënten met een laag versus hoog risico op ernstige complicaties of overlijden binnen 90 dagen na longkankerchirurgie (lobectomie) kan identificeren. Secundaire doelstellingen omvatten: (1) vergelijking van voorspellende nauwkeurigheid met gevestigde CPET-gebaseerde risicostratificatie; (2) evaluatie van PetCO₂ als voorspeller van ernstige bijwerkingen tijdens systemische kankertherapie (chemotherapie en/of immunotherapie); en (3) beoordeling van de prognostische waarde voor tweejaars totale overleving onafhankelijk van behandelmethode.

Dit is een prospectieve, multicentrische cohortstudie uitgevoerd in meerdere ziekenhuizen in Zweden, waaronder regionale en universitaire centra. Patiënten die worden verwezen voor evaluatie van vermoedelijke longkanker komen in aanmerking voor inclusie. De studie is observationeel; alle deelnemers ondergaan standaard diagnostisch onderzoek en behandeling volgens de routinematige klinische praktijk. De onderzoeksgerelateerde test beïnvloedt de klinische besluitvorming niet, aangezien resultaten niet worden vrijgegeven aan behandelende clinici.

Deelnemers die geïnformeerde toestemming geven, voeren een gestandaardiseerde, submaksimale fietsergometertest uit met een vaste lage belasting (20 W). PetCO₂ wordt continu gemeten met een draagbaar capnografie-apparaat met neuscanule vóór inspanning, na 2 minuten zittende rust en tijdens 5 minuten fietsen. De test is kort (ongeveer 5 minuten), vereist geen kledingwissel en kan worden uitgevoerd door opgeleid zorgpersoneel zonder gespecialiseerde expertise.

Klinische en fysiologische gegevens, waaronder demografie, rookstatus, longfunctie en PetCO₂-metingen, worden vastgelegd in een gecentraliseerd elektronisch datacapturesysteem (REDCap). Gegevens worden lokaal op elke locatie ingevoerd met gestandaardiseerde casusrapportageformulieren. Voor deelnemers die CPET ondergaan als onderdeel van routinezorg, worden CPET-gegevens apart verzameld en gekoppeld voor vergelijkende analyses. Een retrospectieve CPET-dataset (2008-2023) zal worden gebruikt voor validatie van geïdentificeerde PetCO₂-drempels.

Uitkomstgegevens worden verkregen via gestructureerde medisch dossierbeoordeling uitgevoerd door getraind onderzoekspersoneel dat geblindeerd is voor baseline PetCO₂-waarden. Het primaire eindpunt is een samengestelde maat van ernstige cardiopulmonale complicaties binnen 90 dagen na operatie, waaronder gebeurtenissen zoals myocardinfarct, hartfalen, aritmie, beroerte, longembolie, pneumonie, respiratoir falen, acuut respiratoir distress syndroom of overlijden. Secundaire eindpunten omvatten ernstige bijwerkingen (graad ≥3 volgens CTCAE v5) tijdens systemische therapie en mortaliteit door alle oorzaken binnen twee jaar, waarbij de laatste wordt beoordeeld via koppeling met nationale sterfteregisters.

De geplande steekproefomvang is gebaseerd op het primaire eindpunt en beoogt ongeveer 105 patiënten te includeren die een lobectomie ondergaan, wat overeenkomt met een geschat totaal cohort van ongeveer 1.050 deelnemers die de indextest ondergaan. Deze berekening gaat uit van een verwacht complicatiepercentage van ongeveer 14-17%, een area under the curve (AUC) van 0.70, 80% power en een eenzijdig significantieniveau van 0.05. Rekrutering wordt verwacht plaats te vinden gedurende ongeveer 18 maanden op de deelnemende locaties.

Kwaliteitsborgingsprocedures omvatten het gebruik van gestandaardiseerde werkvoorschriften (SOP's) voor testuitvoering, gegevensverzameling en gegevensinvoer op alle locaties. Trainingsmateriaal wordt verstrekt om consistentie in testadministratie te waarborgen. Gegevensvalidatie wordt uitgevoerd binnen het REDCap-systeem met behulp van vooraf gedefinieerde bereikcontroles en consistentieregels. Regelmatige monitoring van gegevensvolledigheid en -kwaliteit wordt centraal uitgevoerd. Brongegevensverificatie wordt uitgevoerd door vergelijking met medische dossiers tijdens uitkomstenadjudicatie. Gegevens worden gepseudonimiseerd vóór analyse om patiëntvertrouwelijkheid te waarborgen.

Een gestructureerde gegevenswoordenlijst definieert alle variabelen, inclusief meetmethoden, coderingsschema's en klinisch relevante bereiken. Gestandaardiseerde definities worden gebruikt voor klinische eindpunten (bijv. CTCAE voor bijwerkingen), wat harmonisatie tussen locaties waarborgt. Procedures voor het omgaan met ontbrekende of inconsistente gegevens omvatten vooraf gedefinieerde regels voor uitsluiting, imputatie of gevoeligheidsanalyses, afhankelijk van de aard en omvang van ontbrekende gegevens.

Het statistisch analyseplan omvat evaluatie van voorspellende prestaties met behulp van receiver operating characteristic (ROC) analyse, schatting van optimale PetCO₂-drempels en vergelijking met CPET-afgeleide metrieken. Multivariabele regressiemodellen zullen worden gebruikt om te corrigeren voor potentiële confounders. Overlevingsanalyses zullen worden uitgevoerd met behulp van time-to-event-methoden. Exploratieve analyses zullen subgroep-effecten en behandeling-specifieke uitkomsten beoordelen.

De studie vormt een minimaal risico voor deelnemers, aangezien de interventie bestaat uit een korte, lage-intensiteit inspanningstest vergelijkbaar met activiteiten van het dagelijks leven. De primaire risico's hebben betrekking op de verwerking van gevoelige persoonsgegevens, die worden beperkt door veilig gegevensbeheer en pseudonimisatie. Ethische goedkeuring is aangevraagd en deelname is vrijwillig met geïnformeerde toestemming.

Indien gevalideerd, zou deze vereenvoudigde test snel kunnen worden geïmplementeerd in routinezorg, waardoor toegang tot fysiologische risicobeoordeling verbetert, afhankelijkheid van arbeidsintensieve testen vermindert en efficiëntere en geïndividualiseerde behandelbesluitvorming in longkankerzorg ondersteunt.