Imagerie des récepteurs de la dopamine dans les troubles de l'humeur

Les projections dopaminergiques de la substantia nigra et de la zone tegmentale ventrale dans le striatum ventral et le cortex préfrontal médial (mPFC) jouent un rôle majeur dans le traitement neuronal sous-jacent au comportement motivé. On suppose que l'hypofonctionnement de ce système sous-tend l'anhédonie, le ralentissement psychomoteur et l'amotivation qui caractérisent le trouble dépressif majeur (MDD ; (Fibiger, 1991 ; Swerdlow et Koob, 1987). Diverses preuves indirectes appuient cette hypothèse (Wilner, 1995) car : 1) Les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) du métabolite DA, l'acide homovanillique, sont réduites chez les dépressifs non délirants. 2) La dextroamphétamine (AMPH) améliore l'humeur des patients déprimés et les agonistes directs des récepteurs DA (par ex. pramapaxil) et les inhibiteurs de la recapture de DA (par ex. nomiphensine) exercent des effets antidépresseurs. 3) De nombreux traitements antidépresseurs somatiques améliorent la sensibilité des récepteurs D(2/3) dans les structures limbiques et/ou augmentent les concentrations interstitielles de DA dans le mPFC et l'accumbens chez le rat. 4) Les conditions dans lesquelles le DA est épuisé augmentent le risque de développer une dépression majeure, et l'administration d'antagonistes des récepteurs du DA produit une dysphorie, une avolition et de la fatigue chez les humains en bonne santé.

Dans des évaluations plus directes de la pharmacologie des récepteurs DA, Suhara et al. (1992) ont rapporté une diminution anormale de la liaison au récepteur D1 en utilisant [(11)C]SCH 23390 dans le cortex frontal de sujets bipolaires. Cependant, [(11)C]SCH 23390 a une certaine affinité pour les récepteurs 5-HT(2) dans le cortex frontal (De Keyser et al., 1988) de sorte que la spécificité de ce résultat reste incertaine. En revanche, [(11)C]NNC 112 est sélectif pour les récepteurs D1 et montre une sélectivité suffisante pour accéder aux récepteurs D(1) dans le cortex frontal dans les troubles de l'humeur.

Des études antérieures sur les récepteurs D(2) utilisant le [(11)C]raclopride, le [11C]NMSP et le [(123)I]IBZM ont été limitées par le manque de sensibilité de ces radioligands aux récepteurs extérieurs au striatum. Il a été rapporté que la liaison des récepteurs striataux D(2) était anormalement augmentée chez les sujets psychotiques bipolaires par rapport aux témoins et aux sujets bipolaires non psychotiques utilisant le [(11)C]NMSP (Pearlson et al., 1995) et inchangée chez les sujets atteints de troubles majeurs. Trouble dépressif (TDM) par rapport aux témoins dans deux études utilisant [(123)I]IBZM (Klimke et al., 1999 ; Parsey et al., 2001). Une augmentation du rapport des ganglions de la base au cervelet de la liaison du récepteur D (2) à l'aide de [(123) I] IBZM a été signalée chez des sujets déprimés MDD par rapport aux témoins (D'Hanenen et Bossuyt, 1994; Ebert et al., 1996) . Les études d'imagerie SPECT montrent que la liaison de [(123)I]IBZM aux récepteurs striataux D(2/3) est anormalement élevée dans le TDM. Bien que ces études aient été confondues par les effets des médicaments et les petits échantillons de sujets, car la liaison [(123)I]IBZM est sensible à la concurrence de la DA endogène, cette anomalie pourrait refléter des niveaux réduits de DA intrasynaptique dans le striatum des sujets MDD.

La présente étude abordera les limites des études précédentes en caractérisant la liaison des récepteurs D1 et D2 dans la dépression dans les régions extrastriatales et striatales. Mesures TEP de la liaison [11C]NNC 112 et [(18)F]fallypride pour évaluer le potentiel de liaison des récepteurs D(1) et D(2/3), respectivement, chez des sujets déprimés non médicamentés (partie A). Le bolus 11C-raclopride plus TEP à perfusion constante (B/I) évaluera la liaison du récepteur D(2) in vivo dans le striatum pendant que les sujets effectuent une tâche de récompense monétaire, spécifiquement conçue pour induire des changements dans la transmission dopaminergique striée (partie B ).

L'application de la TEP 3D haute résolution et de l'analyse de la région d'intérêt basée sur l'IRM permettra une évaluation spécifique des anomalies du système récepteur D(2/3) chez les personnes actuellement déprimées atteintes de TDM et de BD et des corrélations avec les évaluations cliniques dans les régions ventrale et ventrale. striatum dorsal ainsi que dans les zones extrastriées telles que l'amygdale, le cortex cingulaire antérieur, le cortex préfrontal médial et le cortex orbitaire. Les relations possibles des polymorphismes dans les gènes codant pour les éléments du système dopaminergique ainsi que les récepteurs de la dopamine étudiés dans le MDD ou le BD avec le niveau de liaison détecté seront étudiées en recueillant des données préliminaires.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

1. Évaluer la liaison des récepteurs D(1) chez les sujets BD et les performances sur la mémoire de travail et les tâches basées sur l'attention.

   Hypothèse 1a. La liaison des récepteurs D(1) sera diminuée dans le cortex frontal et inchangée dans le striatum des sujets BD par rapport aux témoins sains.

   Hypothèse 1b. Les troubles de la mémoire de travail et des performances des tâches d'attention seront corrélés aux changements des niveaux de liaison.

2. Évaluer la liaison des récepteurs D(2/3) striataux et extrastriataux, la gravité de la dépression, le retard psychomoteur et l'anhédonie chez les sujets déprimés atteints de BD ou de TDM par rapport aux témoins sains.

Hypothèse 2a. La liaison de base [(18)F]fallypride dans le striatum ventral, l'amygdale, le thalamus médian, le cortex orbital et le PFC sous-genal sera augmentée chez les dépressifs par rapport aux témoins.

Hypothèse 2b. La liaison du récepteur striatal ventral D(2/3) sera corrélée positivement avec les évaluations de l'anhédonie et de l'humeur dépressive, et négativement avec la vitesse de performance psychomotrice.

Hypothèse 2c. La liaison de base [(11)C] du raclopride dans le striatum ventral sera augmentée chez les patients déprimés et cette augmentation sera corrélée négativement avec l'évaluation subjective des stimuli et de l'humeur gratifiants.

Hypothèse 2d. La tâche de récompense monétaire induira une réduction de la liaison striatale du [(11)C] raclopride, qui sera plus importante chez les témoins que chez les patients déprimés et corrélée négativement avec les scores d'anhédonie.

Objectifs secondaires : A. Explorer les différences de liaison des récepteurs D(1) et D(2/3) entre les sujets MDD et BD.

B. Pour étudier si les polymorphismes pour le gène du récepteur D(1) ou D(2/3) peuvent être associés à des différences dans le récepteur BP.

C. Pour évaluer la relation entre la liaison de [11C]NNC aux récepteurs D(1) et les performances sur la mémoire de travail et les tâches basées sur l'attention du CANTAB (Cambridge Cognition, Royaume-Uni), y compris le test de traitement rapide de l'information visuelle (RVIP), le test de travail spatial Test de mémoire (SWM) et test de mémoire de reconnaissance de formes (PRM).