Визуализация дофаминовых рецепторов при расстройствах настроения

Дофаминергические проекции из черной субстанции и вентральной области покрышки в вентральное полосатое тело и медиальную префронтальную кору (mPFC) играют важную роль в нейронной обработке, лежащей в основе мотивированного поведения. Предполагается, что гипофункция этой системы лежит в основе ангедонии, замедления психомоторных реакций и амотивации, которые характеризуют большое депрессивное расстройство (БДР; (Fibiger, 1991; Swerdlow and Koob, 1987). Различные косвенные данные подтверждают эту гипотезу (Wilner, 1995): 1) концентрация метаболита DA, гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) снижена у небредовых и депрессивных больных. 2) Декстроамфетамин (AMPH) улучшает настроение у пациентов с депрессией, а прямые агонисты дофаминовых рецепторов (например, прамапаксил) и ингибиторы обратного захвата DA (например, номифензин) оказывают антидепрессивное действие. 3) Многие соматические антидепрессанты усиливают чувствительность рецепторов D(2/3) в лимбических структурах и/или увеличивают интерстициальные концентрации DA в mPFC и прилежащих мышцах у крыс. 4) Состояния, при которых дофамин истощается, повышают риск развития большой депрессии, а введение антагониста дофаминовых рецепторов вызывает дисфорию, аволюцию и утомляемость у здоровых людей.

В более прямых оценках фармакологии дофаминовых рецепторов Suhara et al. (1992) сообщили об аномальном снижении связывания рецептора D1 с использованием [(11)C]SCH 23390 в лобной коре биполярных субъектов. Однако [(11)C]SCH 23390 имеет некоторое сродство к 5-HT(2) рецепторам в лобной коре (De Keyser et al., 1988), поэтому специфичность этого результата остается неясной. Напротив, [(11)C]NNC 112 является селективным в отношении рецепторов D1 и проявляет достаточную селективность в отношении рецепторов для доступа к связыванию рецепторов D(1) в лобной коре при расстройствах настроения.

Предыдущие исследования рецепторов D(2) с использованием [(11)C]раклоприда, [11C]NMSP и [(123)I]IBZM были ограничены отсутствием чувствительности этих радиолигандов к рецепторам вне полосатого тела. Сообщалось, что связывание полосатого тела с рецептором D(2) аномально повышено у пациентов с психотическим биполярным расстройством по сравнению как с контрольной группой, так и с непсихотическими биполярными субъектами, использующими [(11)C]NMSP (Pearlson et al., 1995), и не изменилось у субъектов с большим Депрессивное расстройство (БДР) по сравнению с контрольной группой в двух исследованиях с использованием [(123)I]IBZM (Klimke et al., 1999; Parsey et al., 2001). Сообщалось о повышенном соотношении связывания рецептора D(2) в базальных ганглиях и мозжечке с использованием [(123)I]IBZM у пациентов с депрессией, страдающих БДР, по сравнению с контрольной группой (D'Hanenen and Bossuyt, 1994; Ebert et al., 1996). . ОФЭКТ исследования показывают, что связывание [(123)I]IBZM с рецепторами D(2/3) полосатого тела аномально повышено при БДР. Хотя эти исследования были осложнены эффектами лекарств и небольшими выборками субъектов, поскольку связывание [(123)I]IBZM чувствительно к конкуренции со стороны эндогенного DA, эта аномалия может отражать снижение внутрисинаптических уровней DA в стриатуме пациентов с БДР.

В текущем исследовании будут рассмотрены ограничения предыдущих исследований путем характеристики связывания рецепторов D1 и D2 при депрессии в экстрастриарных, а также полосатых областях. ПЭТ измеряет связывание [11C]NNC 112 и [(18)F]фаллиприда для оценки потенциала связывания рецепторов D(1) и D(2/3) (BP), соответственно, у субъектов с депрессией, не получающих медикаментозное лечение (часть A). ПЭТ-сканирование болюса 11C-раклоприда плюс постоянная инфузия (B/I) позволит оценить связывание рецептора D(2) in vivo в полосатом теле, в то время как субъекты выполняют задание с денежным вознаграждением, специально разработанное для того, чтобы вызвать изменения в стриарной дофаминергической передаче (часть B ).

Применение 3D ПЭТ высокого разрешения и анализа интересующей области на основе МРТ позволит проводить специфическую оценку аномалий рецепторной системы D(2/3) у пациентов с депрессией в настоящее время, страдающих БДР и БАР, а также корреляции с клиническими показателями в вентральной и вентральной областях. дорсальном полосатом теле, а также в экстрастриарных областях, таких как миндалевидное тело, передняя поясная кора, медиальная префронтальная кора и орбитальная кора. Собрав предварительные данные, будут исследованы возможные связи полиморфизмов в генах, кодирующих элементы дофаминергической системы, а также дофаминовые рецепторы, изучаемые при БДР или БАР, с обнаруженным уровнем связывания.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ

1. Оценить связывание рецептора D(1) у субъектов с БАР и производительность в задачах, основанных на рабочей памяти и внимании.

   Гипотеза 1а. Связывание рецептора D(1) будет снижено в лобной коре и не изменится в стриатуме субъектов с БД по сравнению со здоровым контролем.

   Гипотеза 1б. Нарушения рабочей памяти и внимания будут коррелировать с изменениями уровней связывания.

2. Оценить связывание полосатого и экстрастриарного D(2/3) рецепторов, тяжесть депрессии, психомоторную заторможенность и ангедонию у депрессивных субъектов с BD или MDD по сравнению со здоровым контролем.

Гипотеза 2а. Базовое связывание [(18)F]фаллиприда в вентральном стриатуме, миндалевидном теле, медиальном таламусе, орбитальной коре и субгенуальной префронтальной коре будет повышено у пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой.

Гипотеза 2б. Связывание вентрального полосатого тела с рецептором D(2/3) будет положительно коррелировать с оценками ангедонии и депрессивного настроения и отрицательно со скоростью психомоторных действий.

Гипотеза 2с. Базовое связывание [(11)C] раклоприда в вентральном полосатом теле будет повышено у пациентов с депрессией, и это увеличение будет отрицательно коррелировать с субъективной оценкой стимулов вознаграждения и настроения.

Гипотеза 2д. Денежное вознаграждение вызовет снижение связывания [(11)C] раклоприда в стриарном теле, которое будет больше в контрольной группе, чем у пациентов с депрессией, и отрицательно коррелирует с показателями ангедонии.

Второстепенные цели: А. Изучить различия в связывании рецепторов D(1) и D(2/3) между субъектами с БДР и БАР.

B. Исследовать, могут ли полиморфизмы гена рецептора D(1) или D(2/3) быть связаны с различиями в рецепторном BP.

C. Оценить взаимосвязь между связыванием [11C]NNC с рецепторами D(1) и выполнением задач на рабочую память и внимание из CANTAB (Cambridge Cognition, Великобритания), включая тест на быструю визуальную обработку информации (RVIP) Пространственной работы. Тест памяти (SWM) и тест памяти распознавания образов (PRM).