Pharmacogénomique clinique de la réponse aux antidépresseurs

Malgré les progrès remarquables de la psychopharmacothérapie moderne au cours des dernières décennies, les patients varient considérablement dans leur réponse aux antidépresseurs, allant de la rémission totale à l'échec complet du traitement. Les effets indésirables, souvent gênants et parfois mortels, continuent de représenter des défis importants pour les patients et les cliniciens. Les mécanismes responsables de cette variabilité restent mal compris. De plus, bien que moins appréciées, des variations interethniques substantielles dans les réponses psychotropes existent souvent. Les développements récents dans le domaine de la pharmacogénétique indiquent que les facteurs génétiques peuvent expliquer une grande partie de ces différences de réponse. Des polymorphismes génétiques spécifiques affectant la fonction du système de la sérotonine (SERT) ont été postulés pour prédire l'effet des antidépresseurs. De même, il a été démontré que les mutations génétiques exercent une influence prédominante sur l'expression d'un certain nombre d'enzymes métabolisant les médicaments, y compris la plupart des enzymes du cytochrome P-450 (par exemple, CYP2C19 et CYP3A4) qui sont responsables de la biotransformation de la plupart des antidépresseurs. Les polymorphismes des gènes contrôlant ces enzymes se sont avérés fortement associés à la propension à divers types d'effets secondaires. En capitalisant sur ces nouveaux développements, l'étude proposée examinera la valeur prédictive de certains de ces polymorphismes génétiques chez 400 patients atteints de dépression majeure DSM-IV traités prospectivement avec du citalopram (CIT). Il est postulé que les mutations affectant la fonction de SERT prédiront les réponses au CIT, le polymorphisme du CYP2C19 sera associé aux profils d'effets secondaires et à la pharmacocinétique du CIT. L'étude proposée représente une extension et une réplication d'un projet de collaboration NIH/NIMH de 5 ans qui avait été conçu et initié en 2001 par le PI, qui est actuellement en cours sur trois sites aux États-Unis ("Ethnic Variations in Antidepressant Response" 1 R01 MH62421 ; 1R01MH626761R01MH62531, 07/01 - 06/06). Dans l'étude originale, l'inclusion des deux groupes de comparaison, les Afro-Américains et les Caucasiens, dont les schémas de mutation génétique divergent considérablement l'un de l'autre, nous permettra d'examiner comment ces différences affectent leurs schémas de réponse aux antidépresseurs et si les associations sont "réplicables" à travers ethnie. Les résultats seront regroupés avec ceux provenant d'autres sites et représenteront une occasion rare de comparer les résultats entre des sujets taïwanais, afro-américains et caucasiens ayant un diagnostic comparable et traités avec un protocole identique.