Klinische Pharmakogenomik der antidepressiven Reaktion

Trotz bemerkenswerter Fortschritte in der modernen Psychopharmakotherapie in den letzten Jahrzehnten variieren die Reaktionen der Patienten auf Antidepressiva erheblich und reichen von völliger Remission bis hin zum vollständigen Versagen der Behandlung. Unerwünschte Wirkungen, die oft störend und gelegentlich lebensbedrohlich sind, stellen weiterhin eine große Herausforderung für Patienten und Ärzte dar. Die für diese Variabilität verantwortlichen Mechanismen sind nach wie vor kaum verstanden. Darüber hinaus gibt es oft erhebliche Unterschiede zwischen den ethnischen Gruppen bei psychotropen Reaktionen, auch wenn dies weniger gewürdigt wird. Jüngste Entwicklungen auf dem Gebiet der Pharmakogenetik deuten darauf hin, dass genetische Faktoren für einen großen Teil dieser Unterschiede in der Reaktion verantwortlich sein könnten. Spezifische genetische Polymorphismen, die die Funktion des Serotonin-Systems (SERT) beeinflussen, wurden postuliert, um die Wirkung von Antidepressiva vorherzusagen. Ebenso wurde gezeigt, dass genetische Mutationen einen vorherrschenden Einfluss auf die Expression einer Reihe von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen haben, darunter die meisten Cytochrom-P-450-Enzyme (z. B. CYP2C19 und CYP3A4), die für die Biotransformation der meisten Antidepressiva verantwortlich sind. Es wurde festgestellt, dass Polymorphismen von Genen, die diese Enzyme steuern, stark mit der Neigung zu verschiedenen Arten von Nebenwirkungen verbunden sind. Die vorgeschlagene Studie nutzt diese neuen Entwicklungen und untersucht den prädiktiven Wert einiger dieser genetischen Polymorphismen bei 400 Patienten mit DSM-IV-Major-Depression, die prospektiv mit Citalopram (CIT) behandelt werden. Es wird postuliert, dass Mutationen, die die Funktion von SERT beeinflussen, Reaktionen auf CIT vorhersagen und der Polymorphismus von CYP2C19 mit den Nebenwirkungsprofilen und der Pharmakokinetik von CIT assoziiert sein wird. Die vorgeschlagene Studie stellt eine Erweiterung und Replikation eines fünfjährigen NIH/NIMH-Kooperationsprojekts dar, das 2001 vom PI entworfen und initiiert wurde und derzeit an drei Standorten in den USA läuft („Ethnic Variations in Antidepressant Response“ 1 R01 MH62421). ; 1R01MH626761R01MH62531, 07/01 - 06/06). In der ursprünglichen Studie wird uns die Einbeziehung der beiden Vergleichsgruppen Afroamerikaner und Kaukasier, deren genetische Mutationsmuster erheblich voneinander abweichen, ermöglichen, zu untersuchen, wie sich diese Unterschiede auf ihre Antidepressivum-Reaktionsmuster auswirken und ob die Zusammenhänge übergreifend „replizierbar“ sind ethnische Zugehörigkeit. Die Ergebnisse werden mit denen anderer Standorte zusammengefasst und stellen eine seltene Gelegenheit dar, die Ergebnisse von taiwanesischen, afroamerikanischen und kaukasischen Probanden mit vergleichbarer Diagnose und Behandlung mit einem identischen Protokoll zu vergleichen.