Facteurs prédictifs et protecteurs dans la cause du diabète - Une étude chez des jumeaux

Le diabète de type 1 est l'une des nombreuses maladies auto-immunes d'étiologie incertaine dans lesquelles le taux de discordance entre jumeaux identiques se situe entre 30 et 40 %, même après de nombreuses années de suivi. Ce taux de discordance intermédiaire indique qu'il existe clairement des facteurs génétiques en jeu dans la susceptibilité au diabète de type 1, la plupart des contributions génétiques provenant du locus HLA. Cependant, ce taux de discordance signifie également que d'autres facteurs non génétiques, éventuellement environnementaux, conduisent au développement de la maladie chez un seul des deux individus génétiquement identiques. Aucun consensus n'existe sur la nature de ces différences environnementales supposées, qui sont d'autant plus remarquables qu'elles surviennent chez des jumeaux partageant généralement le même environnement intra-utérin, familial et scolaire.

Des preuves récentes suggèrent que le développement de certaines maladies auto-immunes, en particulier la sclérodermie, peut être influencé par le microchimérisme : les microchimérismes fœto-maternels (persistance des cellules fœtales dans la circulation maternelle après la naissance de l'enfant) et les microchimérismes materno-fœtaux (persistance des cellules maternelles dans la circulation pendant des années après la naissance) ont été suggérés comme créant un environnement anormal qui pourrait stimuler le développement de l'auto-immunité chez les individus génétiquement prédisposés. L'inverse est également possible, c'est-à-dire que ces cellules anormales peuvent stimuler le système immunitaire de telle manière que l'auto-immunité ne se développe pas.

Les jumeaux identiques ou monozygotes (MZ) qui sont discordants pour le diabète de type 1 offrent un modèle expérimental unique pour tester l'hypothèse selon laquelle les différences quantitatives dans le microchimérisme maternofœtal persistant influencent le développement du diabète de type 1 chez ces individus génétiquement prédisposés. Cette étude utilisera des paires de jumeaux MZ discordants pour le diabète de type 1 qui participent déjà à la British Diabetic Twins Study menée par le Dr David Leslie au St. Bartholomew's Hospital de Londres, au Royaume-Uni. Si les mères des jumeaux (femmes et hommes) et la progéniture des jumelles (uniquement) sont disponibles pour l'étude, il leur sera demandé de fournir un seul échantillon de sang (jumeaux, mères, progéniture de plus de 12 ans) ou échantillon de cellules buccales (progéniture inférieure ou égale à 12 ans) à partir de laquelle l'ADN sera purifié. Il s'agit de confirmer l'origine des cellules chimériques ; étant donné que les cellules sont transmises des mères à la progéniture pendant la grossesse, nous avons besoin d'échantillons (d'ADN) des mères de tous les jumeaux (mâles et femelles) qui participent à cette étude. Mais puisque l'inverse est vrai, que les cellules peuvent également être transmises de la progéniture à leur mère pendant la grossesse, nous aurons besoin d'échantillons (d'ADN) de la progéniture des jumelles pour déterminer la véritable origine de toutes les cellules chimériques. L'ADN sera utilisé pour le génotypage HLA afin d'identifier les allèles HLA non partagés qui peuvent être utilisés pour développer des tests spécifiques pour la persistance de l'ADN maternel dans la circulation des jumeaux et la PCR quantitative du génotype de la mère dans les cellules CD3+ isolées des jumeaux. Étant donné que le trafic de cellules chimériques peut être bidirectionnel, les jumeaux qui ont eu leur propre progéniture peuvent avoir des cellules chimériques d'origine fœtale et maternelle dans leur circulation. Pour confirmer l'origine des cellules chimériques, les cellules sanguines ou buccales prélevées sur la progéniture des jumeaux seront génotypées et celles-ci comparées aux génotypes des mères des jumeaux. Le sang sera prélevé et l'ADN purifié par le groupe du Dr Leslie à Londres; le génotypage et la PCR quantitative seront effectués par le groupe du Dr Artlett à l'Université Thomas Jefferson de Philadelphie, qui étudie le microchimérisme depuis 1998. Les résultats de l'étude peuvent fournir des preuves à l'appui du microchimérisme en tant que facteur influent dans le développement du diabète de type 1. Les preuves à l'appui de ce concept constitueraient un ajout important à la littérature sur les facteurs « environnementaux » qui influencent l'étiologie du diabète de type 1, et suggèrent également une immunosuppression potentielle ou d'autres stratégies de prévention du diabète de type 1.