Innocuité et efficacité de la pentostatine et du TBI à faible dose avec greffe allogénique de cellules souches du sang périphérique
Transplantation allogénique de cellules souches du sang périphérique avec régime minime myélosuppresseur de pentostatine et irradiation corporelle totale à faible dose
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude pilote qui a débuté avec un plan visant à recruter 50 patients (20 greffés de donneurs apparentés et 30 non apparentés) atteints d'une hémopathie maligne évaluant l'innocuité et l'efficacité d'un régime myélosuppresseur minimal avec de la pentostatine et une irradiation corporelle totale à faible dose (TBI) suivie d'une allogreffe de cellules souches du sang périphérique (alloPSCT). Les patients atteints d'une tumeur maligne persistante ou progressive après transplantation seront traités par GM-CSF (thérapie par cytokines) pour évaluer sa toxicité et son efficacité thérapeutique potentielle. Les patients atteints d'une maladie persistante ou évolutive qui échouent ou ne se qualifient pas pour la partie thérapie par les cytokines de l'étude deviendront des candidats pour les perfusions de leucocytes du donneur.
Le but de ce protocole reste une étude pilote qui est maintenant considérée comme un essai de phase II avec un plan pour inscrire 40 patients SUPPLÉMENTAIRES (20 greffes de donneurs apparentés et 20 non apparentés) avec une hémopathie maligne évaluant la sécurité et l'efficacité d'une version modifiée de l'original régime préparatoire de pentostatine et irradiation corporelle totale (TBI) à faible dose suivie d'une allogreffe de cellules souches du sang périphérique (alloPSCT). Les patients qui échouent deviendront candidats à la perfusion donneur-leucocytes (DLI).
Objectifs principaux
- Déterminer l'innocuité du traitement des hémopathies malignes en établissant un chimérisme hématopoïétique du donneur à l'aide de pentostatine et d'une irradiation corporelle totale à faible dose suivie d'une allogreffe de cellules souches du sang périphérique.
- Déterminer les effets immunomodulateurs de la pentostatine dans le cadre du régime de conditionnement pour la greffe allogénique de cellules souches du sang périphérique.
Objectifs secondaires
- Déterminer l'incidence des infections après l'utilisation d'un régime de conditionnement minime myélosuppresseur.
- Déterminer la cinétique de reconstitution hématologique et immunologique après allogreffe avec un régime de conditionnement mini-myélosuppresseur.
- Déterminer l'incidence de la GVHD chronique après l'utilisation d'une allogreffe de cellules souches du sang périphérique avec un régime préparatif minime myélosuppresseur.
- Évaluer le rôle du schéma préparatif et de la source du donneur (apparenté versus non apparenté) sur les profils de cytokines inflammatoires.
- Pour évaluer le sang et, si possible, des échantillons de biopsie pour une protéine nucléaire récemment identifiée (poids moléculaire 44/46) dans des cellules mononucléaires obtenues à partir de sujets d'étude.
Les interventions, l'évaluation et le suivi comprendront :
La pentostatine 4 mg/m^2/j par voie intraveineuse une fois par jour x 3 jours sera administrée avec 1000 cc d'hydratation NS avant et après la pentostatine dix jours avant la perfusion de cellules souches (jours -10, -9 et -8). Irradiation corporelle totale (TBI) : TBI 2,0 Gy sera administrée le jour -1. Des antiémétiques seront administrés au besoin. Les patients recevront un litre de solution saline normale pendant 2 heures avant le TBI. Une biopsie et une aspiration de la moelle osseuse avec cytogénétique et cytométrie en flux seront effectuées le jour +28, le jour +70 et 6, 12, 18 et 24 mois après la greffe pour surveiller la récupération hématologique. Des empreintes ADN seront également réalisées en même temps à 3, 4, 5, 6, 12, 18 et 24 mois pour déterminer le chimérisme.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, États-Unis, 68198
- University of Nebraska Medical Center, Section of Oncology/Hematology
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Âge 19-75 ans
- Patients qui rechutent après une autogreffe de cellules souches.
- Patients candidats à une allogreffe de cellules souches autologues ou conventionnelles du point de vue de la maladie mais qui ne se qualifient pas fonctionnellement (du point de vue de la fonction d'organe ou de l'état de performance) pour un protocole myéloablatif.
- Tout patient pour lequel, de l'avis de l'oncologue traitant principal, un traitement non myléoablatif serait l'option de traitement dans le meilleur intérêt du patient à condition que le patient réponde à tous les autres critères d'éligibilité pour ce protocole.
Identification d'un donneur de cellules souches apparenté ou non apparié
Maladies:
Leucémie myéloïde aiguë première rémission complète avec cytogénétique à haut risque> deuxième rémission complète maladie résiduelle minime (<10 % blastes*). Leucémie aiguë lymphoïde première rémission complète avec cytogénétique à haut risque > deuxième rémission complète maladie résiduelle minimale (<10 % blastes*). Leucémie myéloïde chronique première phase chronique, phase accélérée (<10 % blastes*)phase blastique avec maladie résiduelle minime (<10 % blastes*)seconde phase chronique. Récidive de leucémie lymphoïde chronique après le traitement de première ligne (greffe de donneur apparenté), maladie chimioréfractaire (greffe de donneur non apparenté), T-CLL en rémission partielle ou toute maladie résiduelle minime. Syndromes myélodysplasiques Anémie réfractaire avec ou sans sidéroblastes en couronne, AREB, AREB-T et CMML (< 10 % de blastes*). *tant dans le sang périphérique que dans la moelle osseuse
Myélome multiple - après avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur
Lymphomes non hodgkiniens :
Petit lymphome lympho(plasma)cytique (B-SLL, B-LPL) : récidive après un traitement de première ligne (greffe de donneur apparenté) ou une maladie chimioréfractaire (greffe de donneur apparenté ou non apparenté). Lymphome folliculaire de bas grade, lymphomes de la zone marginale (type splénique, nodal ou extranodal/MALT) : maladie chimioréfractaire ou > 2 régimes antérieurs. Lymphome à cellules du manteau : première rémission complète ou partielle, maladie réfractaire ou échec antérieur de l'ASCT. Lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome folliculaire à grandes cellules, lymphome périphérique à cellules T, lymphome anaplasique à grandes cellules : maladie réfractaire ou échec antérieur d'ASCT. Lymphomes de Burkitt ou lymphoblastiques aigus : maladie à haut risque en rémission, maladie chimiosensible persistante ou récurrente. Lymphomes cutanés à cellules T : (Mycose fongoïde, syndrome de Sézary) : maladie chimioréfractaire de > 2 régimes antérieurs
Maladie de Hodgkins : maladie réfractaire ou persistante et non candidate à une ASCT, ou échec d'une ASCT antérieure.
Lymphome T périphérique
Critère d'exclusion:
- Âge > 75 ans et < 19 ans
- maladie évolutive dans les 8 semaines suivant un traitement antérieur ou dans les 12 semaines suivant une greffe autologue antérieure de cellules souches
- Tumeur maligne active du SNC (patients avec une cytologie positive connue du LCR ou des lésions parenchymateuses visibles par TDM ou IRM)
- Hommes ou femmes fertiles refusant d'utiliser des techniques contraceptives appropriées pendant et pendant les 12 mois suivant le traitement
- Les femmes enceintes
- Patients séropositifs pour le VIH
- Infection active non contrôlée ou état menaçant le pronostic vital au moment de l'inscription
Dysfonctionnement organique important :
- Clairance de la créatinine calculée <55 ml/min
- fraction d'éjection cardiaque <40 %, maladie cardiaque de classe II de la NYHA ou supérieure.
- DLCO < 40 %, rapport FEV1/FVC < 50 % prévu, ou recevant de l'oxygène continu supplémentaire
- bilirubine totale > 2x la limite supérieure de la normale (sauf si elle est due à la maladie de Gilbert ou à une tumeur maligne), ALT et AST 4x la limite supérieure de la normale
- Score de Karnofsky <60 %
- Patients atteints de maladies médicales non contrôlées (par exemple, hypertension systémique non contrôlée, diabète)
Critères d'inclusion des donneurs :
- Parent génotypiquement compatible HLA
- les frères et sœurs ou les parents au premier degré appariés aux locus HLA-A, B ou DR (concordance de 6 antigènes) sont des donneurs acceptables
- Donneur volontaire HLA non apparenté
- les donneurs non apparentés appariés aux loci HLA-A, B ou DR (concordance de 6 antigènes) sont des donneurs acceptables
- Un donneur lié ou non apparenté à un mésappariement d'antigène sera également acceptable, le typage moléculaire doit être utilisé à chaque locus H LA-A, B ou DR en cas de donneur non apparenté non concordant.
Critères d'exclusion des donneurs :
- Jumeaux identiques
- Grossesse
- séropositif
- Allergie grave au G-CSF
- Maladie systémique grave actuelle
- Non-respect des critères UNMC ou NMDP pour les donneurs
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte I
Pentostatine à administrer par voie intraveineuse les jours -10, -9 et -8 à la dose de 4mg/m2/jour
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4 mg/m^2 intraveineux(IV)une fois par jour(QD)x3jours (jours -10, -9, -8)
Autres noms:
Le TBI consistera en 2,0 GY à 8-12 cGy/min via des champs AP/PA délivrés par des photons de 6 MV, sans blocs pulmonaires ou via des champs latéraux avec un compensateur de lucite le long de la région de la tête et du cou.
La TLD (dosimétrie thermoluminescente) sera utilisée pour vérifier l'uniformité des doses.
Le TBI sera donné le jour -1.
La CsA sera administrée à raison de 2,0 mg/kg par voie intraveineuse (IV) toutes les 12 heures les jours -1, 0 et +1 (total de 6 doses), puis convertie en administration orale à raison de 2 mg/kg par voie orale (PO) deux fois par jour (BID) jusqu'au jour + 80, puis dégressif de 10 % par semaine sur environ 3 mois en l'absence de GVHD pour les greffes de donneurs apparentés.
Pour la CsA non apparentée, la CsA sera administrée à la même dose et selon le même calendrier jusqu'au jour + 100, puis diminuée de 10 % par semaine en l'absence de GVHD
Autres noms:
Le MMF 15 mg/kg par voie orale deux fois par jour (PO BID) sera administré du jour 0 au jour 27, puis arrêté sans réduction pour les greffes de donneurs apparentés.
Pour les greffes de donneurs non apparentés, le MMF sera administré à la même dose jusqu'au jour + 40, puis diminué sur 2 mois. en l'absence de GVHD.
Les doses seront arrondies aux 250 mg les plus proches.
10 mcg/kg/jour en sous-cutané pendant au moins 4 jours consécutifs.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants atteints de chimérisme : chimérisme complet du donneur défini comme > 95 % de cellules CD3+ du donneur dans le sang, tel qu'évalué par les empreintes digitales d'ADN
Délai: jours +28 et +70
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l'efficacité du régime déterminée par le taux de prise de greffe et l'établissement du chimérisme hématopoïétique du donneur au jour +28 et au jour +70.
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jours +28 et +70
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Toxicité pour la combinaison de la pentostatine et de l'irradiation corporelle totale à faible dose (TBI)
Délai: Régime de conditionnement pour compter la récupération (J+28 post greffe)
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Régime de conditionnement pour compter la récupération (J+28 post greffe)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence de la réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte
Délai: deux fois par semaine jusqu'au jour 100 jusqu'à 1 an après la greffe
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Incidence de la réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte.
La GVHD aiguë survient généralement au cours des trois premiers mois suivant la greffe.
La GVHD chronique se développe généralement après le troisième mois post-transplantation.
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deux fois par semaine jusqu'au jour 100 jusqu'à 1 an après la greffe
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Réponses à la thérapie
Délai: tous les 6 mois. jusqu'à 2 ans
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survie sans événement et survie globale à 12 mois
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tous les 6 mois. jusqu'à 2 ans
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Cinétique de reconstitution immunologique
Délai: au jour 100 après la transplantation
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Taux de retour des cellules immunitaires après une allogreffe
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au jour 100 après la transplantation
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gregory Bociek, MD, University of Nebraska
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome non hodgkinien
- Attributs de la maladie
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles hémorragiques
- Troubles myéloprolifératifs
- Troubles hémostatiques
- Paraprotéinémies
- Troubles des protéines sanguines
- Tumeurs, plasmocyte
- Leucémie, cellule B
- Lymphome à cellules T
- Maladie chronique
- Lymphome
- Syndromes myélodysplasiques
- Myélome multiple
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Maladie de Hodgkin
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
- Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B
- Leucémie, Lymphoïde
- Lymphome, lymphocyte T, périphérique
- Leucémie, myéloïde, chronique, BCR-ABL positif
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents dermatologiques
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antifongiques
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Inhibiteurs de l'adénosine désaminase
- Acide mycophénolique
- Ciclosporine
- Cyclosporines
- Pentostatine
Autres numéros d'identification d'étude
- 0389-00-FB
- IRB389-00
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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