Cédiranib, témozolomide et radiothérapie dans le traitement des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer le profil d'innocuité et la dose optimale d'AZD2171 (cédiranib) (15 mg ou 20 mg ou 30 mg) en association avec le témozolomide et la radiothérapie chez les patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué (phase Ib) II. Déterminer la survie médiane sans progression des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités par AZD2171 en association avec le témozolomide et la radiothérapie (Phase II)

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Déterminer la proportion de réponse radiographique chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqués avec une maladie mesurable. (Phase II) II. Pour déterminer la médiane de survie globale. (Phase II) III. Déterminer la fenêtre de « normalisation vasculaire » chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqués par l'application de paramètres d'IRM en série, non invasifs. (Phase II) IV. Mesurer les changements du métabolisme du glucose dans un sous-ensemble de patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqués en réalisant des études TEP au FDG. (Phase II) V. Mesure des cellules endothéliales et progénitrices circulantes et des taux plasmatiques de VEGF-A ; VEGF-B; VEGF-C; VEGF-D; sVEGFR1, sVEGFR2, bFGF, PlGF, PDGF-AA ; PDGF-AB; PDGF-BB; SDF1α ; tumstatine; thrombospondine-1; interleukine-8; collagène IV sICAM1, sVCAM1 comme marqueurs de la réponse à AZD2171 chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome. (Phase II) VI. Corrélation des résultats du traitement avec des échantillons de tumeurs pré-AZD2171 en ce qui concerne la prolifération cellulaire, l'apoptose, la densité microvasculaire (MVD), la couverture de la membrane basale et des péricytes, l'expression de l'angiopoïétine-1 et -2 pour déterminer si ces analyses immunohistochimiques peuvent être prédictives de la réponse à AZD2171. (Phase II)

APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes de cédiranib suivie d'une étude de phase II.

Les patients commencent le traitement à l'étude dans les 21 à 42 jours suivant la craniotomie ou 14 à 21 jours après la biopsie stéréotaxique.

PHASE Ib :

CHIMIORADIOTHÉRAPIE : Les patients reçoivent du cédiranib par voie orale (PO) une fois par jour et du témozolomide par voie orale une fois par jour pendant 6 semaines. Dans les 2 à 6 heures suivant l'administration, les patients subissent une radiothérapie simultanée avec modulation d'intensité (IMRT) une fois par jour, 5 jours par semaine pendant 6 semaines. Cédiranib en monothérapie : Les patients reçoivent du cédiranib PO une fois par jour pendant 4 semaines (semaines 7 à 10). Thérapie mensuelle au cédiranib et au témozolomide : les patients reçoivent du cédiranib PO une fois par jour pendant 24 semaines (semaines 11 à 34) et du témozolomide une fois par jour, 5 jours par semaine au cours des semaines 11, 15, 19, 23, 27 et 31. Monothérapie au cédiranib : les patients reçoivent une dose fixe de cédiranib une fois par jour pendant 24 semaines (semaines 35 à 58).

PHASE II:

CHIMIORADIOTHÉRAPIE : Les patients reçoivent du cédiranib PO à la dose de phase II recommandée déterminée en phase Ib, du témozolomide PO, et subissent une IMRT concomitante comme en phase Ib (semaines 1 à 6). Cédiranib en monothérapie : Les patients reçoivent du cédiranib PO (à la dose recommandée de phase II déterminée en phase Ib) une fois par jour pendant 4 semaines (semaines 7 à 10). Thérapie mensuelle de cédiranib et de témozolomide : Les patients reçoivent du cédiranib PO (à la dose recommandée de phase II déterminée en phase Ib) une fois par jour pendant 24 semaines (semaines 11 à 34) et du témozolomide une fois par jour, 5 jours par semaine au cours des semaines 11, 15, 19, 23, 27 et 31. Monothérapie au cédiranib : les patients reçoivent une dose fixe de cédiranib une fois par jour pendant 24 semaines (semaines 35 à 58).

Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang et d'urine au départ et périodiquement pendant l'étude. Des échantillons de sang sont mesurés pour la tumstatine, ainsi que d'autres biomarqueurs bien établis, y compris VEGF-A, -D, sVEGFR1, sVEGFR2, sICAM1, sVCAM1, PlGF, PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, thrombospondine-1, et IL-8 par détection par électrochimiluminescence. Les dosages des cellules endothéliales circulantes (CEC) sont évalués pour évaluer la cinétique des CEC et des cellules progénitrices avant et pendant la thérapie antiangiogénique avec le cédiranib et la chimioradiothérapie. Des échantillons d'urine sont prélevés pour des analyses protéomiques afin d'évaluer le changement en série des facteurs de croissance tels que le VEGF et le PlGF et des métalloprotéinases matricielles en réponse au traitement au cédiranib. Le tissu tumoral d'archives est collecté pour l'analyse de la densité microvasculaire tumorale, de la couverture de la membrane basale et des péricytes, de l'expression de l'angiopoïétine-1 et -2, de la prolifération des cellules tumorales et de l'apoptose par des méthodes d'immunocoloration et des techniques d'immunoenzymes.

Les patients subissent également une IRM dynamique à contraste amélioré (DCE) et une IRM pondérée en T2 ou en perfusion au départ et périodiquement au cours de l'étude pour surveiller l'effet antiangiogénique sur le système vasculaire tumoral grâce à des paramètres reflétant à la fois la perfusion et la perméabilité de la tumeur ; et l'imagerie du tenseur de diffusion pour mesurer le degré de diffusion de l'eau et l'anisotropie fractionnelle. Un sous-ensemble de patients subit périodiquement une tomographie par émission de positrons au fludésoxyglucose F 18 (FDG-PET) pour surveiller les effets anti-angiogéniques sur l'utilisation du glucose.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement pendant 1 an.