Sediranibi, temotsolomidi ja sädehoito potilaiden hoidossa, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

I. AZD2171:n (cediranibin) (15 mg tai 20 mg tai 30 mg) turvallisuusprofiilin ja optimaalisen annoksen määrittäminen yhdessä temotsolomidin ja säteilyn kanssa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma (vaihe Ib) II. Selvitetään äskettäin diagnosoitu glioblastooma sairastavien potilaiden keskimääräinen eloonjääminen ilman etenemistä ja joita hoidettiin AZD2171:llä yhdessä temotsolomidin ja säteilyn kanssa (vaihe II)

TOISIJAISET TAVOITTEET:

I. Määrittää radiografisen vasteen osuuden vasta diagnosoiduilla glioblastoomapotilailla, joilla on mitattavissa oleva sairaus. (Vaihe II) II. Kokonaiseloonjäämisen mediaanin määrittämiseksi. (Vaihe II) III. "Verisuonten normalisointi"-ikkunan määrittäminen äskettäin diagnosoiduilla glioblastoomapotilailla käyttämällä sarjamuotoisia, ei-invasiivisia MRI-parametreja. (Vaihe II) IV. Mittaa glukoosiaineenvaihdunnan muutoksia äskettäin diagnosoiduissa glioblastoomapotilaissa FDG PET -tutkimuksilla. (Vaihe II) V. Verenkierron endoteelisolujen ja progenitorisolujen sekä VEGF-A:n plasmatasojen mittaus; VEGF-B; VEGF-C; VEGF-D; sVEGFR1, sVEGFR2, bFGF, PlGF, PDGF-AA; PDGF-AB; PDGF-BB; SDF1a; tumstatiini; trombospondiini-1; interleukiini-8; kollageeni IV sICAM1, sVCAM1 markkereina vasteelle AZD2171:lle äskettäin diagnosoiduilla glioblastoomapotilailla. (Vaihe II) VI. Hoitotulosten korrelaatio pre-AZD2171-kasvainnäytteiden kanssa soluproliferaation, apoptoosin, mikrovaskulaarisen tiheyden (MVD), tyvikalvon ja perisyyttien peiton, angiopoietiini-1:n ja -2:n ilmentymisen suhteen sen määrittämiseksi, voivatko nämä immunohistokemialliset analyysit ennustaa vastetta AZD2171. (Vaihe II)

YHTEENVETO: Tämä on vaiheen I, sediranibin annoksen nostotutkimus, jota seuraa vaiheen II tutkimus.

Potilaat aloittavat tutkimushoidon 21-42 päivän kuluessa kraniotomiasta tai 14-21 päivän kuluttua stereotaktisesta biopsiasta.

VAIHE Ib:

KEMORADITERAPIA: Potilaat saavat sediranibia suun kautta (PO) kerran päivässä ja suun kautta temotsolomidia kerran päivässä 6 viikon ajan. 2–6 tunnin kuluessa annostelusta potilaat saavat samanaikaista intensiteettimoduloitua sädehoitoa (IMRT) kerran päivässä 5 päivänä viikossa 6 viikon ajan. Cediranibi-monoterapia: Potilaat saavat cediranibia PO kerran päivässä 4 viikon ajan (viikot 7-10). Sediranibi- ja temotsolomidihoito kuukausittain: Potilaat saavat sediranibia PO kerran päivässä 24 viikon ajan (viikot 11–34) ja temotsolomidia kerran päivässä 5 päivänä viikossa viikoilla 11, 15, 19, 23, 27 ja 31. Cediranibi-monoterapia: Potilaat saavat kiinteän annoksen sediranibia kerran vuorokaudessa 24 viikon ajan (viikot 35–58).

VAIHE II:

KEMORADIOTERAPIA: Potilaat saavat cediranibia PO suositellulla faasin II annoksella, joka määritetään vaiheessa Ib, temotsolomidia PO, ja heille suoritetaan samanaikainen IMRT kuten vaiheessa Ib (viikot 1–6). Sediranibimonoterapia: Potilaat saavat sediranibia PO (suositellulla vaiheen II annoksella, joka määritetään vaiheessa Ib) kerran päivässä 4 viikon ajan (viikot 7–10). Sediranibi- ja temotsolomidihoito kuukausittain: Potilaat saavat sediranibia PO (suositellulla vaiheen II annoksella, joka määritetään vaiheessa Ib) kerran vuorokaudessa 24 viikon ajan (viikot 11-34) ja temotsolomidia kerran päivässä, 5 päivää viikossa viikoilla 11, 15, 19, 23, 27 ja 31. Cediranibi-monoterapia: Potilaat saavat kiinteän annoksen sediranibia kerran vuorokaudessa 24 viikon ajan (viikot 35–58).

Potilailta otetaan veri- ja virtsanäytteitä lähtötilanteessa ja ajoittain tutkimuksen aikana. Verinäytteistä mitataan tumstatiini sekä muut vakiintuneet biomarkkerit, mukaan lukien VEGF-A, -D, sVEGFR1, sVEGFR2, sICAM1, sVCAM1, PlGF, PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, trombospondiini-1 ja IL-8 elektrokemiluminesenssidetektiolla. Verenkierron endoteelisolujen (CEC) määrityksiä arvioidaan CEC:iden ja progenitorisolujen kinetiikkaa varten ennen antiangiogeenistä sediranibi- ja kemoradioterapiahoitoa ja sen aikana. Virtsanäytteitä kerätään proteomisia analyysejä varten kasvutekijöiden, kuten VEGF:n ja PlGF:n, ja matriksin metalloproteinaasien sarjamuutosten arvioimiseksi vasteena sediranibikäsittelylle. Arkistoitua kasvainkudosta kerätään kasvaimen mikrovaskulaarisen tiheyden, tyvikalvon ja perisyyttien peiton, angiopoietiini-1- ja -2-ekspression, kasvainsolujen proliferaation ja apoptoosin analysoimiseksi immunovärjäysmenetelmillä ja immunoentsyymitekniikoilla.

Potilaille tehdään myös dynaaminen kontrastitehostettu (DCE)-MRI ja T2-painotettu tai perfuusiopainotettu MRI lähtötilanteessa ja ajoittain tutkimuksen aikana, jotta voidaan seurata antiangiogeenista vaikutusta kasvaimen verisuonistoon parametrien avulla, jotka heijastavat sekä kasvaimen perfuusiota että läpäisevyyttä; ja diffuusiotensorikuvantaminen veden diffuusioasteen ja fraktionaalisen anisotropian mittaamiseksi. Osalle potilaista tehdään ajoittain fludeoksiglukoosi F 18 -positroniemissiotomografia (FDG-PET) glukoosin käyttöön kohdistuvien antiangiogeenisten vaikutusten seuraamiseksi.

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan säännöllisesti 1 vuoden ajan.