Évaluation de la durée du traitement de la thrombose chez les enfants (Kids-DOTT)

Les enfants (de la naissance à 21 ans inclus) présentant un premier épisode de thrombose veineuse en association avec un déclencheur clinique réversible (exclusions clés : antécédents de cancer ; état de thrombophilie grave divulgué) sont inscrits et reçoivent une anticoagulation selon la norme clinique de soins et Recommandations 2012 de l'American College of Physicians (Chest journal). Lors de la visite de suivi de 6 semaines (post-diagnostic), une imagerie radiologique répétée est effectuée pour déterminer la charge résiduelle de thrombus et son degré d'occlusion. De plus, les sujets avec des anticorps antiphospholipides (APA) divulgués lors de l'inscription subiront des tests APA répétés.

Les patients présentant une thrombose occlusive résiduelle ou une APA persistante sont exclus de la randomisation, et suivis sur des bras de cohorte parallèles (observationnels), avec des durées d'anticoagulation conventionnelles. Tous les autres patients sont randomisés pour une durée totale d'anticoagulant de 6 semaines contre 3 mois. Les enfants sont suivis pour les principaux paramètres d'efficacité de la thromboembolie veineuse récurrente (TEV) symptomatique et les principaux critères d'évaluation de l'innocuité des saignements cliniquement pertinents (majeurs et non majeurs cliniquement pertinents, selon l'International Society of Thrombosis and Haemostasis Scientific and Standardization Committee [Journal of Thrombosis & Hémostase] définitions/recommandations 2012).

Les enfants sont suivis pendant 2 ans (avec un critère principal à 1 an). Les personnes atteintes de thrombose veineuse profonde affectant le retour veineux des membres subissent également une évaluation standardisée des résultats du syndrome post-thrombotique (PTS) à l'aide de l'instrument pédiatrique Manco-Johnson PTS.

L'analyse de non-infériorité utilise une approche de critère d'évaluation bivariée, modélisant le compromis clinique inhérent entre les risques de récidive de TEV et d'hémorragie. L'essai recrutera 750 enfants dans 40 centres participants et permet un taux d'exclusion de 25 % de la population selon le protocole en raison de la non-éligibilité à la randomisation (c'est-à-dire cohorte parallèle), abandon/perdu de vue et non-respect du protocole.

Une sous-étude, achevée à la fin de 2013, a utilisé la daltéparine expérimentale au lieu de l'héparine de bas poids moléculaire (généralement l'énoxaparine) chez les enfants à qui on avait prescrit cliniquement une héparine de bas poids moléculaire pour l'anticoagulation subaiguë. L'objectif de cette sous-étude était de rapporter les données de recherche de dose et de résultats chez les enfants traités par la daltéparine pour la TEV. Les résultats chez ces patients ont été qualitativement comparés à ceux de patients ayant reçu de l'énoxaparine, de la warfarine ou d'autres anticoagulants pour une anticoagulation subaiguë. Cette partie de l'étude était une sous-étude initiée par l'investigateur parrainée par l'industrie avec un IND détenu par l'investigateur. Depuis la clôture de la sous-étude, l'étude globale Kids-DOTT n'est plus menée dans le cadre d'une demande de nouveau médicament expérimental (IND).

Principaux objectifs et hypothèses :

Objectif spécifique n° 1 : Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'anticoagulation de durée raccourcie (6 semaines au total) par rapport à la durée conventionnelle (3 mois au total) pour le premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée chez les enfants chez qui la résolution/la non-occlusion du thrombus (c'est à dire. flux sanguin établi) est évident après les 6 premières semaines de traitement anticoagulant

Hypothèse : Chez les enfants présentant un premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée chez qui la thrombose est résolue ou non occlusive à six semaines de suivi, une durée d'anticoagulation raccourcie (six semaines au total ; c'est-à-dire sans autre traitement) est non inférieure efficacité à la durée conventionnelle (trois mois au total) de l'anticoagulation vis-à-vis du risque de récidive symptomatique de TEV à 1 an, et est supérieure en termes de sécurité vis-à-vis du risque d'hémorragie cliniquement pertinente. l'hypothèse sera également testée dans l'analyse secondaire à 2 ans, en utilisant les mêmes résultats d'efficacité et de sécurité que pour l'analyse primaire à 1 an.)

Objectif spécifique n° 2 : Comparer l'efficacité composite de l'anticoagulation de durée réduite (6 semaines au total) à celle de l'anticoagulation de durée conventionnelle (3 mois au total) pour le premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée chez les enfants chez qui la résolution/la non-occlusion du thrombus ( c'est-à-dire le flux sanguin) est évident après les 6 premières semaines de traitement anticoagulant.

Hypothèse : Chez les enfants présentant un premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée chez qui la thrombose est résolue ou non occlusive à six semaines de suivi, une durée d'anticoagulation raccourcie (six semaines au total ; c'est-à-dire sans autre traitement) est non inférieure à la durée conventionnelle (total de trois mois) de l'anticoagulation par rapport à un critère composite d'efficacité composé du risque à 1 an de récidive symptomatique de TEV ou de SPT. (L'hypothèse sera également testée en analyse secondaire à 2 ans.)

Objectif spécifique n° 3 : Déterminer si les résultats du premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée (en particulier, en ce qui concerne la TEV et le SPT récurrents) chez les enfants traités par anticoagulation de durée conventionnelle (3 mois au total) diffèrent entre ceux avec et sans thrombus résolution/non-occlusion à 6 semaines.

Hypothèse : Chez les enfants atteints d'un premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée et traités par anticoagulation de durée conventionnelle (3 mois au total), les incidences cumulées de TEV et de SPT récurrents sont significativement plus faibles chez ceux chez qui la résolution/non-occlusion du thrombus était, par rapport à n'était pas évident après les 6 premières semaines de traitement anticoagulant.

Objectif spécifique n° 4 : Établir un biodépôt de plasma et d'acides nucléiques dérivé d'essais cliniques pour de futures investigations protéomiques, génomiques et métabolomiques des prédicteurs et des modulateurs des résultats de la TEV chez les enfants.

Objectif spécifique n° 5 : Étudier si la durée de l'anticoagulation (sur une plage de 3 mois à une durée indéfinie, telle que déterminée cliniquement dans les soins de routine) influence les risques de TEV récurrente symptomatique et d'hémorragie cliniquement pertinente chez les enfants atteints d'un premier épisode, provoqué , thrombose veineuse aiguë chez qui la positivité persistante des anticorps antiphospholipides (APA) est évidente à 6 et 12 semaines après le diagnostic.

Hypothèse : Chez les enfants atteints d'un premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée chez qui une positivité persistante de l'APA est évidente à 6 et 12 semaines après le diagnostic, la durée du traitement anticoagulant n'est pas un facteur prédictif de TEV récurrente symptomatique, mais est directement liée à la risque de saignement cliniquement pertinent.

Objectif spécifique n° 6 (objectif exploratoire) : Évaluer si l'effet de la durée du traitement sur les risques de TEV récurrente symptomatique et de saignement cliniquement pertinent chez les enfants atteints d'un premier épisode de thrombose veineuse aiguë provoquée diffère substantiellement entre les sous-groupes définis par le type de sous-groupe. - traitement anticoagulant aigu en utilisation clinique réelle (tous prescrits cliniquement, à l'exception de la daltéparine expérimentale, qui a été prescrite dans le cadre d'une IND détenue par l'investigateur jusqu'en décembre 2013).