Оценка продолжительности терапии тромбоза у детей (Kids-DOTT)

Дети (от рождения до 21 года включительно) с первым эпизодом венозного тромбоза в сочетании с обратимым клиническим триггером (ключевые исключения: рак в анамнезе; раскрытое состояние тяжелой тромбофилии) включаются в исследование и им назначают антикоагулянты в соответствии с клиническим стандартом лечения и Рекомендации Американского колледжа врачей (журнал Chest) за 2012 г. На контрольном визите через 6 недель (после постановки диагноза) повторно проводится рентгенологическое исследование для определения остаточной массы тромба и степени его окклюзии. Кроме того, те субъекты, у которых обнаружены антифосфолипидные антитела (АФА) при регистрации, будут проходить повторное тестирование на АФА.

Пациенты с остаточным окклюзионным тромбозом или персистирующим АЛА исключаются из рандомизации и сопровождаются в параллельных когортных группах (наблюдательных) с обычной продолжительностью антикоагулянтной терапии. Все остальные пациенты рандомизированы для общей продолжительности антикоагулянтной терапии 6 недель против 3 месяцев. Дети отслеживаются по первичным конечным точкам эффективности симптоматической рецидивирующей венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и первичным конечным точкам безопасности клинически значимого кровотечения (большое плюс клинически значимое небольшое, в соответствии с Комитетом по науке и стандартизации Международного общества тромбоза и гемостаза [Journal of Thrombosis и гемостаз] 2012 определения/рекомендации).

Дети наблюдаются в течение 2 лет (с первичной конечной точкой в ​​1 год). Пациентам с тромбозами глубоких вен, нарушающими венозный отток от конечностей, также проводят стандартизированную оценку результатов посттромботического синдрома (ПТС) с использованием педиатрического инструмента ПТС Манко-Джонсона.

Анализ не меньшей эффективности использует двумерный подход к конечной точке, моделируя неотъемлемый клинический компромисс между рисками повторной ВТЭ и кровотечения. В испытании примут участие 750 детей из 40 участвующих центров, и он допускает 25-процентный уровень исключения из популяции согласно протоколу из-за неприемлемости рандомизации (т. параллельная когорта), выход из исследования/потеря наблюдения и несоблюдение протокола.

В дополнительном исследовании, завершенном в конце 2013 г., использовался экспериментальный далтепарин вместо формулярного низкомолекулярного гепарина (обычно эноксапарина) у тех детей, которым по клиническим показаниям был назначен низкомолекулярный гепарин для подострой антикоагулянтной терапии. Цель этого дополнительного исследования состояла в том, чтобы представить данные по подбору дозы и исходам у детей, получавших далтепарин по поводу ВТЭ. Исходы у этих пациентов качественно сравнивали с таковыми у пациентов, получавших эноксапарин, варфарин или другие антикоагулянты для подострой антикоагулянтной терапии. Эта часть исследования была спонсируемой промышленностью суб-исследованием, инициированным исследователем, с проводимым исследователем IND. После закрытия подисследования общее исследование Kids-DOTT больше не проводится в рамках заявки на получение нового исследовательского препарата (IND).

Основные цели и гипотезы:

Конкретная цель № 1: оценить эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии укороченной продолжительности (всего 6 недель) по сравнению с традиционной (всего 3 месяца) антикоагулянтной терапии при первом эпизоде ​​спровоцированного острого венозного тромбоза у детей, у которых тромб рассасывается/не закупоривается (т.е. установленный кровоток) становится очевидным после первых 6 недель антикоагулянтной терапии

Гипотеза: у детей с первым эпизодом спровоцированного острого венозного тромбоза, у которых тромбоз разрешился или не стал облитерирующим через шесть недель наблюдения, укороченная продолжительность антикоагулянтной терапии (всего шесть недель, т. эффективность по сравнению с обычной продолжительностью (всего три месяца) антикоагулянтной терапии в отношении риска симптоматической рецидивирующей ВТЭ через 1 год и превосходит безопасность в отношении риска клинически значимого кровотечения. Гипотеза также будет проверена во вторичном анализе через 2 года с использованием тех же результатов эффективности и безопасности, что и при первичном анализе через 1 год.)

Конкретная цель № 2: Сравнить комбинированную эффективность антикоагулянтной терапии укороченной (всего 6 недель) и традиционной (всего 3 месяца) антикоагулянтной терапии при первом эпизоде ​​спровоцированного острого венозного тромбоза у детей, у которых тромб рассосался/не закупорился ( т. е. кровоток) становится очевидным после первых 6 недель антикоагулянтной терапии.

Гипотеза: у детей с первым эпизодом спровоцированного острого венозного тромбоза, у которых тромбоз разрешился или не облитерировался через шесть недель наблюдения, укороченная продолжительность антикоагулянтной терапии (всего шесть недель; т. е. без дальнейшей терапии) не уступает обычная продолжительность (всего три месяца) антикоагулянтной терапии по отношению к комбинированной конечной точке эффективности, состоящей из 1-летнего риска симптоматической рецидивирующей ВТЭ или ПТС. (Гипотеза также будет проверена во вторичном анализе через 2 года.)

Конкретная цель № 3: определить, отличаются ли исходы первого эпизода спровоцированного острого венозного тромбоза (в частности, в отношении рецидива ВТЭ и ПТС) у детей, получавших антикоагулянтную терапию стандартной продолжительности (всего 3 месяца) у детей с тромбом и без него. разрешение/отсутствие окклюзии через 6 недель.

Гипотеза. Среди детей с первым эпизодом спровоцированного острого венозного тромбоза, получавших антикоагулянтную терапию стандартной продолжительности (всего 3 месяца), кумулятивная частота повторных ВТЭ и ПТС значительно ниже среди тех, у кого тромб рассасывался/не закрывался, по сравнению с не было, очевидно после первых 6 недель антикоагулянтной терапии.

Конкретная цель № 4: Создать биорепозиторий плазмы и нуклеиновых кислот, полученных в результате клинических испытаний, для будущих протеомных, геномных и метаболомных исследований предикторов и модуляторов исходов ВТЭ у детей.

Конкретная цель № 5: изучить, влияет ли продолжительность антикоагулянтной терапии (в диапазоне от 3 месяцев до неопределенной продолжительности, определяемой клинически при обычном лечении) на риск симптоматической рецидивирующей ВТЭ и клинически значимого кровотечения у детей с первым эпизодом, спровоцированным , острый венозный тромбоз, при котором персистирующая положительная реакция на антитела к фосфолипидам (АФА) очевидна через 6 и 12 недель после постановки диагноза.

Гипотеза. Среди детей с первым эпизодом спровоцированного острого венозного тромбоза, у которых персистирующая положительная реакция на АФА очевидна через 6 и 12 недель после постановки диагноза, продолжительность антикоагулянтной терапии не является предиктором симптоматической рецидивирующей ВТЭ, но напрямую связана с риск клинически значимого кровотечения.

Конкретная цель № 6 (исследовательская цель): оценить, существенно ли различается влияние продолжительности лечения на риск симптоматической рецидивирующей ВТЭ и клинически значимого кровотечения у детей с первым эпизодом спровоцированного острого венозного тромбоза между подгруппами, определяемыми по типу подгруппы. - острая антикоагулянтная терапия в реальном клиническом применении (все назначались клинически, за исключением экспериментального далтепарина, который назначался исследователем в рамках IND до декабря 2013 г.).