Evaluación de la duración de la terapia para la trombosis en niños (Kids-DOTT)

Los niños (desde el nacimiento hasta los 21 años de edad, inclusive) con un primer episodio de trombosis venosa en asociación con un desencadenante clínico reversible (exclusiones clave: antecedentes de cáncer; estado de trombofilia grave revelado) se inscriben y se les receta anticoagulación de acuerdo con el estándar clínico de atención y Recomendaciones de 2012 del American College of Physicians (Chest journal). En la visita de seguimiento a las 6 semanas (después del diagnóstico), se repiten las imágenes radiológicas para determinar la carga del trombo residual y su grado de oclusión. Además, aquellos sujetos con anticuerpos antifosfolípidos (APA) informados en el momento de la inscripción se someterán a pruebas de APA repetidas.

Los pacientes con trombosis oclusiva residual o APA persistente se excluyen de la aleatorización y se les da seguimiento en grupos de cohortes paralelas (observacionales), con duraciones de anticoagulación convencionales. Todos los demás pacientes se asignan al azar a una duración total del anticoagulante de 6 semanas frente a 3 meses. Los niños son seguidos por criterios de valoración primarios de eficacia de tromboembolismo venoso recurrente (TEV) sintomático y criterios de valoración primarios de seguridad de hemorragia clínicamente relevante (mayor más clínicamente relevante no mayor, según el Comité Científico y de Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia [Journal of Thrombosis & Haemostasis] 2012 definiciones/recomendaciones).

Los niños son seguidos durante 2 años (con el punto final primario en 1 año). Aquellos con trombosis venosas profundas que afectan el retorno venoso de las extremidades también se someten a una evaluación de resultados del síndrome postrombótico (PTS) estandarizada utilizando el instrumento PTS pediátrico de Manco-Johnson.

El análisis de no inferioridad utiliza un enfoque de punto final bivariado, que modela la compensación clínica inherente entre los riesgos de TEV recurrente y hemorragia. El ensayo inscribirá a 750 niños en 40 centros participantes y permite una tasa de exclusión del 25 % de la población por protocolo debido a la no elegibilidad para la aleatorización (es decir, cohorte paralela), retiros/pérdidas durante el seguimiento e incumplimiento del protocolo.

Un subestudio, completado a fines de 2013, usó dalteparina en investigación en lugar de heparina de bajo peso molecular del formulario (generalmente enoxaparina) en aquellos niños a los que se les recetó clínicamente una heparina de bajo peso molecular para la anticoagulación subaguda. El objetivo de este subestudio fue informar datos de búsqueda de dosis y resultados en niños tratados con dalteparina para TEV. Los resultados en estos pacientes se compararon cualitativamente con los de los pacientes que recibieron enoxaparina, warfarina u otros anticoagulantes para la anticoagulación subaguda. Esta parte del estudio fue un subestudio patrocinado por la industria e iniciado por un investigador con un IND realizado por el investigador. Desde el cierre del subestudio, el estudio Kids-DOTT general ya no se lleva a cabo bajo una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND).

Principales objetivos e hipótesis:

Objetivo específico n.º 1: Evaluar la eficacia y la seguridad de la anticoagulación de duración reducida (6 semanas en total) frente a la duración convencional (3 meses en total) para el primer episodio de trombosis venosa aguda provocada en niños en los que la resolución/no oclusión del trombo (es decir. flujo sanguíneo establecido) es evidente después de las primeras 6 semanas de terapia anticoagulante

Hipótesis: Entre los niños con un primer episodio de trombosis venosa aguda provocada en los que la trombosis se resuelve o no es oclusiva a las seis semanas de seguimiento, una duración más corta de la anticoagulación (total de seis semanas; es decir, sin tratamiento adicional) no es inferior en eficacia a la duración convencional (total de tres meses) de la anticoagulación con respecto al riesgo de TEV recurrente sintomática al cabo de 1 año, y es superior en seguridad con respecto al riesgo de hemorragia clínicamente relevante. La hipótesis también se probará en el análisis secundario a los 2 años, utilizando los mismos resultados de eficacia y seguridad que para el análisis primario de 1 año).

Objetivo específico n.º 2: comparar la eficacia compuesta de la anticoagulación de duración reducida (6 semanas en total) frente a la de duración convencional (3 meses en total) para el primer episodio de trombosis venosa aguda provocada en niños en los que la resolución/no oclusión del trombo ( es decir, flujo sanguíneo) es evidente después de las primeras 6 semanas de terapia anticoagulante.

Hipótesis: Entre los niños con un primer episodio de trombosis venosa aguda provocada en quienes la trombosis se resuelve o no es oclusiva a las seis semanas de seguimiento, una duración más corta de la anticoagulación (total de seis semanas; es decir, sin tratamiento adicional) no es inferior a la duración convencional (total de tres meses) de la anticoagulación con respecto a un criterio de valoración compuesto de eficacia compuesto por el riesgo de 1 año de TEV o SPT recurrentes sintomáticos. (La hipótesis también se probará en un análisis secundario a los 2 años).

Objetivo específico n.º 3: Determinar si los resultados del primer episodio de trombosis venosa aguda provocada (específicamente, con respecto a TEV y SPT recurrentes) entre niños tratados con anticoagulación de duración convencional (3 meses en total) difieren entre aquellos con y sin trombo. resolución/no oclusión a las 6 semanas.

Hipótesis: Entre los niños con un primer episodio de trombosis venosa aguda provocada tratados con anticoagulación de duración convencional (3 meses en total), las incidencias acumuladas de TEV y SPT recurrentes son significativamente más bajas entre aquellos en quienes la resolución del trombo/no oclusión fue, versus no fue evidente después de las primeras 6 semanas de terapia anticoagulante.

Objetivo específico n.º 4: Establecer un biorrepositorio de ácidos nucleicos y plasma derivado de ensayos clínicos para futuras investigaciones proteómicas, genómicas y metabolómicas de predictores y moduladores de los resultados de TEV en niños.

Objetivo específico n.° 5: investigar si la duración de la anticoagulación (en el rango de 3 meses a una duración indefinida, según lo determinado clínicamente en la atención de rutina) influye en los riesgos de TEV recurrente sintomática y hemorragia clínicamente relevante entre los niños con un primer episodio provocado. , trombosis venosa aguda en quienes la positividad persistente de anticuerpos antifosfolípidos (APA) es evidente a las 6 y 12 semanas posteriores al diagnóstico.

Hipótesis: Entre los niños con un primer episodio de trombosis venosa aguda provocada en quienes la positividad persistente de APA es evidente a las 6 y 12 semanas posteriores al diagnóstico, la duración de la terapia anticoagulante no es un predictor de TEV recurrente sintomática, pero está directamente relacionado con la riesgo de sangrado clínicamente relevante.

Objetivo específico n.º 6 (objetivo exploratorio): Evaluar si el efecto de la duración del tratamiento sobre los riesgos de TEV recurrente sintomática y hemorragia clínicamente relevante en niños con un primer episodio de trombosis venosa aguda provocada difiere sustancialmente entre los subgrupos definidos por tipo de sub -terapia anticoagulante aguda en uso clínico real (todas prescritas clínicamente, con la excepción de dalteparina en investigación, que fue prescrita bajo un IND realizado por un investigador hasta diciembre de 2013).