Étude du débit sanguin oculaire chez les patients atteints de glaucome et/ou de syndrome d'apnée obstructive du sommeil (SAOS)

JUSTIFICATION DU PROJET Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une maladie sous-diagnostiquée touchant 5 % de la population générale. Cette maladie est associée à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral). Deux neuropathies optiques sont associées au SAOS : le glaucome et la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN). Le glaucome est une neuropathie optique progressive fréquente dans les pays industrialisés et l'une des principales causes de cécité dans le monde. Le glaucome à tension normale, une forme vasculaire de glaucome, est la forme la plus fréquemment associée au SAOS. De plus, chez les patients atteints d'AOS non glaucomateux, il existe une réduction diffuse de l'épaisseur de la couche du nerf optique corrélée à la sévérité de l'AOS, suggérant fortement une atteinte du nerf optique chez ces patients. De plus, des études récentes ont montré que 90% des patients présentant des NAION ont un SAOS. Ces données cliniques et épidémiologiques suggèrent une relation causale entre le SAOS et la survenue d'une neuropathie optique.

OBJECTIFS : Cette étude physiopathologique vise à démontrer, quantifier et analyser les modifications vasculaires associées au SAOS à travers :

- Une étude comparative sur des patients glaucomateux et des patients SAOS, avec ou sans NAION, et des sujets sains appariés sur l'âge, le sexe et l'indice de masse corporelle : les modifications vasculaires oculaires seront quantifiées par fluxmétrie confocale laser Doppler.

SCHÉMA EXPÉRIMENTAL Le but de cette étude est de caractériser la régulation du flux sanguin oculaire (choroïde et nerf optique) chez des patients de 4 populations : (1) patients atteints de glaucome (2) patients atteints d'AOS sans signe clinique de maladie du nerf optique, (3) patients atteints d'AOS avec NAION, (4) correspondait à des sujets sains. Les patients OSA des groupes 2 et 3 seront étudiés 3 à 6 mois après le traitement nCPAP.

1. Visite de recrutement et de sélection : chaque sujet sera soumis à un examen général. L'examen oculaire comprend l'acuité visuelle, la pression intraoculaire, la biomicroscopie et l'examen du fond d'œil, le champ visuel (Humphrey 24/2 SITA-STANDARD) et la mesure de l'épaisseur de la couche de fibres du nerf optique par tomographie par cohérence optique (OCT 3 Zeiss). Afin d'évaluer le phénotype cardiovasculaire, l'examen cardiovasculaire sera complété, par un électrocardiogramme, une prise de tension artérielle ambulatoire, et une échocardiographie. Un échantillon de sang sera également analysé : bilan lipidique, hémogramme, ionogramme, glucose, cholestérol, triglycérides. Une polysomnographie sera réalisée pour tous les sujets pour le diagnostic d'AOS, et le calcul d'un indice de perturbation respiratoire (RDI, apnée du sommeil définie comme un RDI > 15 par heure).

2. Mesures de base du flux sanguin de la tête du nerf optique :

   Les patients sont invités à s'abstenir d'alcool et de caféine pendant au moins 12 h avant les mesures de LDF. Les pressions artérielles systolique (BPsyst) et diastolique (BPdiast) sont déterminées (DINAMAP®, Critikon, inc. Tampa, Floride, USA) pendant les mesures de LDF et immédiatement après, la pression intraoculaire (PIO) de l'autre œil est mesurée par tonométrie par aplanation : à l'aide du Tonopen XL. La pression de perfusion oculaire moyenne (OPP) est calculée selon la formule : position assise OPP = (95/140 x MAP) - IOP dans laquelle la pression artérielle moyenne (MAP) a été calculée comme suit : MAP = BPdiast + 1/3 (BPsyst - BPdiast).

   Un nouveau débitmètre Doppler laser compact (LDF) permet de mesurer le débit sanguin au niveau du rebord neurorétinien du nerf optique. Ce système délivre un faisceau laser d'un laser à diode (670 nm) à un site discret au niveau de la tête du nerf optique. La lumière diffusée est collectée par une fibre optique dont l'image de l'ouverture (environ 150 µm de diamètre) est focalisée sur le site éclairé. Cette fibre guide la lumière diffusée vers un photodétecteur. Une zone du fond d'œil (30° de diamètre) est éclairée en lumière sans rouge pour l'observation du fond d'œil et le positionnement du faisceau laser. Cet instrument détecte la lumière diffusée par les globules rouges (RBC) dans un anneau centré sur le site d'illumination du laser. Ce débitmètre se compose d'un système confocal auto-aligné, d'un éclairage du fond d'œil (lumière verte) et d'une unité d'observation basée sur CCD, d'un système de fixation de cible et d'une caméra CCD pour observer la pupille. Ce CCD permet de surveiller la position du faisceau laser de sondage au niveau de la pupille pour assurer un point d'entrée constant dans les mesures successives du débit sanguin ONH. Le signal Doppler est numérisé et un logiciel dédié fonctionnant sur un ordinateur portable calcule la vitesse relative (VEL), le volume (VOL) et le débit des globules rouges dans la microcirculation oculaire. La synchronisation de ces paramètres avec le pouls cardiaque permet de déterminer la pulsatilité du flux. Pour l'étude de l'effet de l'augmentation de l'activité rétinienne sur le flux sanguin du nerf optique, un système de délivrance de stimuli visuels (scintillement) a été adapté à l'instrument basé sur la caméra du fond d'œil.

   Les mesures de base consistent en 3 mesures du flux sanguin du nerf optique au repos toutes les minutes pendant 3 minutes (temps de mesure 30 sec).

3. Réactivité du flux sanguin oculaire : inhalation de gaz, exercice isométrique et stimulation du scintillement.

   Toutes ces expériences seront réalisées dans les 4 groupes (patients glaucomateux, patients SAOS, patients SAOS+NAION, sujets sains). Une période de repos d'au moins 20 minutes en position assise est prévue pour chaque sujet avant l'étude et 30 minutes entre les expériences. Des conditions de base stables sont établies, qui sont assurées par des mesures répétées de la pression artérielle. D'autres conditions telles que l'abstinence de café, la consommation d'alcool, le tabagisme, l'abstinence de repas copieux, l'exercice, etc., qui peuvent toutes affecter la mesure du débit sanguin, sont interdites. Une dilatation adéquate de la pupille du patient est nécessaire à l'aide d'un antagoniste muscarinique (c'est-à-dire tropicamide).

   L'expérience du gaz

   - cadre expérimental : cette expérience sera réalisée dans un dispositif croisé randomisé, à double insu et à trois voies. Trois périodes d'inhalation de différents mélanges d'oxygène et de dioxyde de carbone sont prévues. Trois mesures de LDF de 30 secondes sont effectuées avant l'inhalation, 5 et 10 minutes pendant l'inhalation, puis après une période de repos de 10 minutes. Les mélanges gazeux suivants sont administrés pendant 10 minutes chacun : 100 % O2, Bactal (92 % O2 + 8 % CO2) et air (21,8 % O2 + 78,2 % N2). Tous les gaz sont délivrés à travers un sac réservoir partiellement expansé à la pression atmosphérique à l'aide d'un système à deux soupapes pour empêcher la ré-inhalation. La tension transcutanée en dioxyde de carbone (système de surveillance TINA PtcCO2, Radiometer, Copenhague, Danemark), la MAP et la PIO sont surveillées à 5', 10' et à la fin de l'expérience.

   L'exercice isométrique (prise de main)

   - cadre expérimental : il consiste à saisir la main pendant 3 minutes. Les mesures du débit sanguin sont effectuées chaque minute pendant une période de 30 secondes.

   L'expérience du scintillement

   - cadre expérimental : Le stimulus est un scintillement de luminance vert pur généré par un réseau de diodes électroluminescentes ultrabrillantes avec des longueurs d'onde dominantes à 524 nm et situées dans le plan de la source lumineuse de la caméra du fond d'œil. Les diodes sont modulées en onde carrée de manière synchrone à 15 Hz entre 0 et 10 lux. Le stimulus est délivré à l'œil en vue Maxwellienne à travers le système optique d'éclairage du fond d'œil de la caméra (Topcon Optical, Tokyo, Japon) et il illumine uniformément une zone de 25° de diamètre qui comprenait à la fois la fovéa et le disque optique. Le débit sanguin est mesuré au départ avant la stimulation du scintillement, puis pendant la période de 2 min de stimulation du scintillement.

4. Des expériences similaires seront également réalisées pour le groupe de patients OSA après 3 à 6 mois de traitement nCPAP.

POPULATION ÉTUDIÉE :

Ce projet clinique inclura des patients SAOS avec les critères d'inclusion suivants : SAOS défini par un indice de perturbation respiratoire > 15/heure (nombre d'épisodes d'obstruction partielle (hypopnée) ou complète (apnée) des voies respiratoires supérieures), âge compris entre 18 et 80 ans , affiliation au système de santé. Les critères d'exclusion sont : maladie oculaire (dont cataracte ou maladie rétinienne, amétropie > 3 dioptries, neuropathie optique autre que NAION dans le groupe 2), hypertension artérielle non contrôlée, traitement cardiovasculaire (vasoconstricteurs, vasodilatateurs, agonistes ou antagonistes bêta et alpha, dérivés nitriques médicament), corticoïdes, théophylline, sildénafil, immunosuppresseurs, neuroleptiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, traitement œstroprogestatif, hypnotiques (benzodiazépines), traitement local de l'hypertension oculaire ou du glaucome.

Le glaucome a été défini comme :

Les patients étaient éligibles s'ils présentaient un aspect glaucomateux de la tête du nerf optique indiquant un glaucome en plus de la perte correspondante du champ visuel.

Anomalie(s) du champ visuel compatible(s) avec des atteintes glaucomateuses selon les recommandations européennes :

Sauf si l'un des critères suivants, observé sur 2 champs visuels automatisés consécutifs (l'un d'entre eux sera le champ visuel automatisé de référence : stratégie Humphrey 30.2 SITA-Standard) :

• Un glaucome Hemifield Test (GHT) en dehors des limites normales. ou
• Un groupe de 3 points non périphériques ou plus dans un emplacement typique du glaucome, qui sont tous déprimés sur le tracé de déviation de modèle à un niveau p < 5 % et dont 1 est déprimé à un niveau p < 1 %.

ou

- Un écart type de modèle (PSD) qui se produit dans moins de 5 % des champs normaux

Les sujets témoins seront appariés avec des patients OSA pour l'indice de masse corporelle, le sexe et l'âge, et subiront une polysomnographie complète pendant la nuit pour éliminer l'OSA. Les autres critères d'inclusion et d'exclusion sont similaires à ceux des patients OSA.

CRITÈRES PRINCIPAUX D'ÉVALUATION ET ANALYSE STATISTIQUE Les données normalisées au cours de l'expérience seront calculées en fonction des données de référence. Les changements dans les paramètres du flux sanguin (reflétant la réactivité vasculaire) et les corrélations seront calculés avec des tests non paramétriques (tests de Friedman et Wilcoxon pour les comparaisons appariées) à l'aide du logiciel SPSS 12.0. La comparaison du groupe OSA et du groupe de sujets sains sera effectuée à l'aide d'un test non paramétrique (test de Mann Whitney et Chi 2). Un test d'approche bilatérale déterminera la signification, qui est fixée à p<0,05.

La sensibilité (la variation minimale statistiquement significative des paramètres LDF (S) qui peut être détectée) sera calculée à l'aide de la formule : S = (t * SD) / ((racine carrée)n * P moyenne) * 100, où P moyenne est la valeur moyenne de toutes les mesures, SD la SD de la différence entre les mesures appariées pour tous les sujets, et t la valeur bilatérale de la distribution t à un niveau de signification de 0,05 pour n-1-1 degré de liberté.

STRATEGIE D'ANALYSE L'expérience clinique vise à comparer la régulation vasculaire du nerf optique chez des patients SAOS avec celle d'un groupe de sujets humains sains. Par la suite, un groupe de patients OSA avec NAION sera analysé afin de comparer le flux sanguin oculaire et sa régulation dans les yeux atteints de neuropathie ischémique (NAION) avec les yeux de patients OSA sans maladie du nerf optique. Toutes ces comparaisons permettront de caractériser le flux sanguin du nerf optique dans des yeux sains, dans les yeux de patients SAOS et dans les yeux de patients SAOS au moment d'un accident ischémique aigu (NAION). Les patients glaucomateux seront comparés à des sujets sains.

ASPECTS ÉTHIQUES Cette étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki pour la recherche impliquant des sujets humains et aux directives de bonnes pratiques cliniques. Le consentement éclairé sera obtenu des sujets après explication de l'étude. Le protocole d'étude a été approuvé par le Comité de Protection des Personnes, Sud-Est V, déclaré aux autorités françaises (assurance : N° contrat : 124706 Société Hospitalière d'Assurances Mutuelles Lyon, France).