Badanie przepływu krwi w oku u pacjentów z jaskrą i/lub zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OSAS)

UZASADNIENIE PROJEKTU Zespół obturacyjnego bezdechu sennego (OBS) jest chorobą niedodiagnozowaną, dotykającą 5% populacji ogólnej. Choroba ta wiąże się ze wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (wysokie ciśnienie krwi, choroba wieńcowa, udar mózgu). Z OBS związane są dwie neuropatie nerwu wzrokowego: jaskra i niedokrwienna przednia neuropatia nerwu wzrokowego (NAION). Jaskra jest częstą postępującą neuropatią nerwu wzrokowego w krajach uprzemysłowionych i jedną z głównych przyczyn ślepoty na świecie. Jaskra normalnego ciśnienia, naczyniowa postać jaskry, jest postacią najczęściej związaną z OSAS. Ponadto u pacjentów bez jaskry OSA występuje rozproszone zmniejszenie grubości warstwy nerwu wzrokowego skorelowane z ciężkością OSA, co silnie sugeruje zajęcie nerwu wzrokowego u tych pacjentów. Co więcej, ostatnie badania wykazały, że 90% pacjentów z NAION cierpi na OSA. Te dane kliniczne i epidemiologiczne sugerują związek przyczynowy między OBS a wystąpieniem neuropatii nerwu wzrokowego.

CELE: To badanie fizjopatologiczne ma na celu wykazanie, określenie ilościowe i analizę zmian naczyniowych związanych z OSA poprzez:

- Badanie porównawcze pacjentów z jaskrą i OSAS, z lub bez NAION, oraz zdrowych osób dobranych pod względem wieku, płci i wskaźnika masy ciała: modyfikacje naczyń oka zostaną określone ilościowo za pomocą konfokalnej laserowej przepływomierzy Dopplera.

HARMONOGRAM DOŚWIADCZENIA Celem pracy jest charakterystyka regulacji przepływu krwi w gałce ocznej (naczyniówki i nerwu wzrokowego) u pacjentów w 4 populacjach: (1) chorzy na jaskrę, (2) chorzy na OSA bez klinicznych objawów choroby nerwu wzrokowego, (3) chorzy na OSA z NAION, (4) dopasowane zdrowe osoby. Pacjenci z OSA z grupy 2 i 3 będą badani 3-6 miesięcy po leczeniu nCPAP.

1. Rekrutacja i wizyta kwalifikacyjna: każdy przedmiot zostanie poddany badaniu ogólnemu. Badanie okulistyczne obejmuje ocenę ostrości wzroku, ciśnienia wewnątrzgałkowego, biomikroskopię i badanie dna oka, pola widzenia (Humphrey 24/2 SITA-STANDARD) oraz pomiar grubości warstwy włókien nerwu wzrokowego za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT 3 Zeiss). W celu oceny fenotypu sercowo-naczyniowego uzupełnione zostanie badanie sercowo-naczyniowe, wykonane elektrokardiogramem, ambulatoryjnym pomiarem ciśnienia tętniczego i echokardiografią. Zostanie również przeanalizowana próbka krwi: analiza lipidów, hemogram, jonogram, glukoza, cholesterol, trójglicerydy. U wszystkich osób zostanie wykonane badanie polisomnograficzne w celu rozpoznania OBS i obliczenia wskaźnika zaburzeń oddychania (RDI, bezdech senny zdefiniowany jako RDI >15 na godzinę).

2. Wyjściowe pomiary przepływu krwi w głowie nerwu wzrokowego:

   Pacjenci proszeni są o powstrzymanie się od alkoholu i kofeiny przez co najmniej 12 godzin przed pomiarem LDF. Określa się skurczowe (BPsyst) i rozkurczowe (BPdiast) ciśnienie krwi (DINAMAP®, Critikon, Inc. Tampa, Floryda, USA) podczas pomiarów LDF i bezpośrednio po nich mierzy się ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) drugiego oka za pomocą tonometrii aplanacyjnej: za pomocą Tonopen XL. Średnie ciśnienie perfuzji oka (OPP) oblicza się według wzoru: OPP pozycja siedząca = (95/140 x MAP) - IOP, przy czym średnie ciśnienie tętnicze (MAP) obliczono w następujący sposób: MAP = BPdiast + 1/3 (BPsyst - BPdiast).

   Nowo opracowany kompaktowy laserowy przepływomierz dopplerowski (LDF) umożliwia pomiar przepływu krwi na poziomie obręczy nerwowo-siatkówkowej nerwu wzrokowego. System ten dostarcza wiązkę laserową z lasera diodowego (670 nm) do dyskretnego miejsca w głowie nerwu wzrokowego. Rozproszone światło jest zbierane przez światłowód z obrazem jego apertury (o średnicy około 150 µm) skupianym na oświetlanym miejscu. Włókno to kieruje rozproszone światło do fotodetektora. Obszar dna oka (o średnicy 30°) jest oświetlany światłem bez czerwieni w celu obserwacji dna oka i pozycjonowania wiązki laserowej. To urządzenie wykrywa światło rozproszone przez krwinki czerwone (RBC) w pierścieniu wyśrodkowanym w miejscu oświetlania laserem. Ten przepływomierz składa się z samonastawnego systemu konfokalnego, oświetlenia dna oka (zielone światło) i jednostki obserwacyjnej opartej na CCD, systemu fiksacji celu i kamery CCD do obserwacji źrenicy. Ten CCD umożliwia monitorowanie położenia sondującej wiązki laserowej na źrenicy, aby zapewnić stały punkt wejścia w kolejnych pomiarach przepływu krwi ONH. Sygnał Dopplera jest digitalizowany, a dedykowane oprogramowanie działające na komputerze przenośnym oblicza prędkość względną (VEL), objętość (VOL) i przepływ krwinek czerwonych w mikrokrążeniu oka. Synchronizacja tych parametrów z tętnem serca pozwala na wyznaczenie pulsacji przepływu. W celu zbadania wpływu zwiększonej aktywności siatkówki na przepływ krwi w nerwie wzrokowym, system dostarczania bodźców wzrokowych (migotanie) został dostosowany do instrumentu opartego na kamerze dna oka.

   Pomiary wyjściowe polegają na 3 pomiarach przepływu krwi przez nerw wzrokowy w stanie spoczynku co minutę w ciągu 3 minut (czas pomiaru 30 sek.).

3. Reaktywność przepływu krwi w oku: wdychanie gazu, ćwiczenia izometryczne i stymulacja migotania.

   Wszystkie te eksperymenty zostaną przeprowadzone w 4 grupach (pacjenci z jaskrą, pacjenci z OBS, pacjenci z OSA+NAION, osoby zdrowe). Okres odpoczynku wynoszący co najmniej 20 minut w pozycji siedzącej jest zaplanowany dla każdego badanego przed badaniem i 30 minut pomiędzy eksperymentami. Ustalane są stabilne warunki wyjściowe, które zapewniają powtarzane pomiary ciśnienia krwi. Inne warunki, takie jak abstynencja od kawy, picie alkoholu, palenie tytoniu, powstrzymanie się od ciężkich posiłków, ćwiczenia itp., które mogą wpływać na pomiar przepływu krwi, są zabronione. Konieczne jest odpowiednie rozszerzenie źrenicy pacjenta za pomocą antagonisty muskarynowego (tj. tropikamid).

   Eksperyment gazowy

   - ustawienie eksperymentalne: ten eksperyment zostanie przeprowadzony w losowym, podwójnie maskowanym, trójdrożnym układzie krzyżowym. Zaplanowano trzy okresy inhalacji różnymi mieszaninami tlenu i dwutlenku węgla. Trzy pomiary LDF trwają 30 sekund przed inhalacją, 5 i 10 minut podczas inhalacji, a następnie po 10 minutach spoczynku. Po 10 minut podawane są następujące mieszaniny gazów: 100% O2, Bactal (92%O2 +8%CO2) i powietrze (21,8%O2 +78,2%N2). Wszystkie gazy są dostarczane przez częściowo rozprężony worek rezerwuarowy pod ciśnieniem atmosferycznym przy użyciu systemu dwóch zaworów, aby zapobiec ponownemu oddychaniu. Przezskórne napięcie dwutlenku węgla (system monitorowania TINA PtcCO2, Radiometer, Kopenhaga, Dania), MAP i IOP monitorowano w 5', 10' i na końcu eksperymentu.

   Ćwiczenie izometryczne (chwytanie za rękę)

   - ustawienie eksperymentalne: polega na trzymaniu za rękę przez 3 minuty. Pomiary przepływu krwi wykonuje się co minutę w okresie 30 sekund.

   Eksperyment z migotaniem

   - ustawienie eksperymentalne: bodziec to czysto zielone migotanie luminancji generowane przez układ ultrajasnych diod elektroluminescencyjnych o dominujących długościach fali 524 nm i umieszczonych w płaszczyźnie źródła światła kamery dna oka. Diody są synchronicznie modulowane falą prostokątną przy 15 Hz między 0 a 10 luksów. Bodziec jest dostarczany do oka w projekcji Maxwella przez układ optyczny oświetlenia dna oka kamery (Topcon Optical, Tokio, Japonia) i równomiernie oświetla obszar o średnicy 25°, który obejmuje zarówno dołek, jak i tarczę nerwu wzrokowego. Przepływ krwi mierzono na linii podstawowej przed stymulacją migotania, a następnie podczas 2-minutowego okresu stymulacji migotaniem.

4. Podobne eksperymenty zostaną przeprowadzone również dla grupy pacjentów z OBS po 3 do 6 miesiącach leczenia nCPAP.

BADANA POPULACJA:

Ten projekt kliniczny obejmie pacjentów z OBS spełniających następujące kryteria włączenia: OBS zdefiniowany przez wskaźnik zaburzeń oddychania > 15/godz. (liczba epizodów częściowej (spłycenie) lub całkowitej (bezdech) obturacji górnych dróg oddechowych), wiek od 18 do 80 lat , przynależność do systemu opieki zdrowotnej. Kryteriami wykluczającymi są: choroba oczu (w tym zaćma lub choroba siatkówki, ametropia > 3 dioptrii, neuropatia nerwu wzrokowego inna niż NAION w grupie 2), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, leczenie układu sercowo-naczyniowego (leki zwężające naczynia, rozszerzające naczynia krwionośne, agoniści lub antagoniści beta i alfa, pochodne azotu) leki przeciwbólowe), kortykosteroidy, teofilina, syldenafil, leki immunosupresyjne, neuroleptyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki estrogenowo-progesteronowe, leki nasenne (benzodiazepiny), miejscowe leczenie nadciśnienia ocznego lub jaskry.

Jaskra została zdefiniowana jako:

Pacjenci kwalifikowali się, jeśli oprócz odpowiedniej utraty pola widzenia mieli jaskrowy wygląd głowy nerwu wzrokowego wskazujący na jaskrę.

Zaburzenia pola widzenia zgodne z uszkodzeniami jaskrowymi zgodnie z wytycznymi europejskimi:

Chyba że jedno z poniższych kryteriów zaobserwowano w 2 kolejnych zautomatyzowanych polach widzenia (jednym z nich będzie podstawowe zautomatyzowane pole widzenia: strategia Humphrey 30.2 SITA-Standard):

• Test pola połowiczego jaskry (GHT) poza normalnymi granicami. Lub
• Skupisko 3 lub więcej punktów bez krawędzi w lokalizacji typowej dla jaskry, z których wszystkie są obniżone na wykresie odchylenia wzorca na poziomie p < 5%, a 1 z nich jest obniżone na poziomie p < 1%.

Lub

- Odchylenie standardowe wzorca (PSD), które występuje w mniej niż 5% normalnych pól

Osoby kontrolne zostaną dopasowane do pacjentów z OBS pod względem wskaźnika masy ciała, płci i wieku oraz zostaną poddane pełnej polisomnografii w ciągu nocy w celu wyeliminowania OSA. Inne kryteria włączenia i wykluczenia są podobne jak u pacjentów z OBS.

GŁÓWNE KRYTERIA OCENY I ANALIZY STATYSTYCZNEJ Znormalizowane dane podczas eksperymentu zostaną obliczone na podstawie danych wyjściowych. Zmiany parametrów przepływu krwi (odzwierciedlające reaktywność naczyń) i korelacje zostaną obliczone za pomocą testów nieparametrycznych (testy Friedmana i Wilcoxona dla porównań w parach) przy użyciu oprogramowania SPSS 12.0. Porównanie grupy OSA i grupy osób zdrowych zostanie przeprowadzone przy użyciu testu nieparametrycznego (test Manna Whitneya i Chi 2). Dwustronny test podejścia określi istotność, która jest ustawiona jako p<0,05.

Czułość (minimalna statystycznie istotna zmiana parametrów LDF (S), którą można wykryć) zostanie obliczona przy użyciu wzoru: S = (t * SD) / ((pierwiastek kwadratowy)n * P średnia) * 100, gdzie P średnia wynosi średnia wartość wszystkich pomiarów, SD różnica między sparowanymi pomiarami dla wszystkich badanych, a t dwustronna wartość rozkładu t na poziomie istotności 0,05 dla n-1-1 stopni swobody.

STRATEGIA ANALIZY Eksperyment kliniczny ma na celu porównanie regulacji naczyniowej nerwu wzrokowego u chorych na OBS z regulacją naczyniową nerwu wzrokowego u osób zdrowych. Następnie przeanalizowana zostanie grupa pacjentów z OBS z NAION w celu porównania przepływu krwi w gałce ocznej i jego regulacji w oczach z neuropatią niedokrwienną (NAION) z oczami pacjentów z OBS bez choroby nerwu wzrokowego. Wszystkie te porównania pozwolą scharakteryzować przepływ krwi w nerwie wzrokowym oczu zdrowych, oczu pacjentów z OBS oraz oczu pacjentów z OBS w czasie ostrego ataku niedokrwiennego (NAION). Chorzy na jaskrę zostaną porównani z osobami zdrowymi.

ASPEKTY ETYCZNE Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską dotyczącą badań z udziałem ludzi oraz wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od pacjentów po wyjaśnieniu badania. Protokół badania został zatwierdzony przez lokalną Institutional Review Board (Comité de Protection des Personnes, Sud-Est V), zgłoszony władzom francuskim (ubezpieczenie: nr umowy: 124706 Société Hospitalière d'Assurances Mutuelles Lyon, Francja).